物竞编号 | 00SB |
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分子式 | C24H34N2O5 |
分子量 | 430.54 |
标签 | (3aR.7aS)-1-[N-[1(S)-乙氧羰基]-3-苯丙基]-(S)-丙氨酰八氢吲哚-2(S)-羧酸, 泉多普利, (3aR.7aS)-1-[N-[1(S)-ethoxycarbonyl)-3-phenylpropyl]amino]-1-oxopropyl]octahydro-1H-Indole-2-carboxylic acid, 抗高血压药, 心脑血管药物 |
CAS号:87679-37-6
MDL号:暂无
EINECS号:暂无
RTECS号:暂无
BRN号:暂无
PubChem号:暂无
1.性状:无色结晶性固体。
2.熔点(ºC):125
暂无
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1、 摩尔折射率:116.02
2、 摩尔体积(cm3/mol):364.5
3、 等张比容(90.2K):963.1
4、 表面张力(dyne/cm):48.7
5、 极化率(10-24cm3):45.99
1.疏水参数计算参考值(XlogP):无
2.氢键供体数量:2
3.氢键受体数量:6
4.可旋转化学键数量:10
5.互变异构体数量:无
6.拓扑分子极性表面积95.9
7.重原子数量:31
8.表面电荷:0
9.复杂度:634
10.同位素原子数量:0
11.确定原子立构中心数量:5
12.不确定原子立构中心数量:0
13.确定化学键立构中心数量:0
14.不确定化学键立构中心数量:0
15.共价键单元数量:1
暂无
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1. 3-氯-N-乙酰丙氨酸甲酯的制备
在反应瓶中加入3-氯丙氨酸甲酯盐酸盐181g91.04mol)、乙酰氯163.9g(2.08mol)和无水甲苯1500ml,搅拌加热至回流,回流反应5h直至反应混合物成清澈溶液.反应毕将反应液浓缩至干,剩余物用乙酸乙酯/石油醚混合溶剂重结晶,得3-氯-N-乙酰丙氨酸甲酯170g,收率91%,mp104ºC.
2. 3-(2-氧代环己基)-N-乙酰丙氨酸甲酯的制备
在反应瓶中加入上步制备的化合物3-氯-N-乙酰丙氨酸甲酯160g(0.89mol)、1-吡咯基环己烷171.9g(1.12mol) 和无水DMF1200ml,混合均匀后,将该混合物于20~25ºC放置3天.反应溶液在高真空下浓缩,剩余物中加水600ml后,用浓盐酸调至pH2.水层用乙酸乙酯提取,合并有机相,用无水Na2SO4干燥,过滤,滤液浓缩得油状物3-(2-氧代环己基)-N-乙酰丙氨酸甲酯粗品220g,收率>100%.直接用于下步反应.
3. 3,3a,4,5,6,7-2H-六氢吲哚-2-羧酸盐酸盐的制备
在反应瓶中加入上步制备的化合物3-(2-氧代环己基)-N-乙酰丙氨酸甲酯220g(约0.90mol)(粗品)和2mol/L盐酸1000ml,搅拌加热至沸回流,搅拌回流反应2H.将反应混合物用乙酸乙酯提取,水溶液相浓缩,残留量的水加入甲苯三次,真空共沸蒸馏除去,得黄色油状物3,3a,4,5,6,7-2H-六氢吲哚-2-羧酸盐酸盐210g,收率>100%,该品冷却静置可结晶固化.
4. DL-2β,3αβ,7αa-八氢吲哚-2-羧酸的制备
在氢化反应瓶中加入上步制备的化合物3,3a,4,5,6,7-2H-六氢吲哚-2-羧酸盐酸盐128g(约0.63mol)、冰乙酸700ml和Pd/C(10%)4g,搅拌下用N2置换瓶中空气3次,用H2置换N2后,通H2常压室温氢化反应.反应毕,过滤掉催化剂,滤液浓缩至干,剩余物加热乙醇500ml溶解,将溶液冷却至-20ºC,化合物DL-2β,3αβ,7αa-八氢吲哚-2-羧酸的异构体(2αβ,3αβ, 7αβ-八氢吲哚羧酸)被沉淀出来,分离后的溶液经浓缩后用异丙醇析晶,过滤,得无色晶体DL-2β,3αβ,7αa-八氢吲哚-2-羧酸280g,mp280ºC
5. DL-2β,3αβ,7αa-八氢吲哚-2-羧酸苄酯盐酸盐的制备
在反应瓶中加入苯甲醇14ml(14.58g,134.84mmol)和亚硫酰氯(SOCl2)1.41ml(2.29g,19.27mmol)冷却至-5ºC~0ºC,再在搅拌下于-10ºC~0ºC加入上步制备的化合物DL-2β,3αβ,7αa-八氢吲哚-2-羧酸1.4g(8.28mmol),加毕,将混合物于0ºC搅拌反应1h.于20~25ºC静置过夜.于50ºC将反应液中苄醇(苯甲醇)在高真空下蒸馏干净,剩余物加二异丙醚捣碎研磨,过滤,得DL-2β,3αβ,7αa-八氢吲哚-2-羧酸苄酯盐酸盐2.5g,收率>100%,该产物为无色晶体(仍系粗品),mp154ºC.可直接用于下步反应.
6. N-(1S-乙氧羰基-3-苯丙基)-S-丙氨酰-2β,3αβ,7αa-八氢吲哚-2-羧酸苄酯的制备
在反应瓶中加入N-(1S-乙氧羰基-3-苯丙基)-S-丙氨酸2.16g(7.74mmol)和无水DMF8.6ml,搅拌悬浮,往该悬浮液加入1-羟基苯并三唑1.06g(7.85mol)、上步制备的化合物DL-2β,3αβ,7αa-八氢吲哚-2-羧酸苄酯盐酸盐2.2g(7.45mol)和N-乙基吗啉1.08ml,搅拌混合,再加入二环己基碳化二亚胺(DCC)1.7g(加DCC时控制内温为0ºC),加毕,在20~25ºC搅拌反应3.5h.反应混合物用乙酸乙酯200ml稀释,将产生的二环己基脲沉淀过滤掉,滤液减压浓缩蒸除溶剂,剩余物加入乙醚溶解,溶液用饱和NaHCO3水溶液洗涤2次,无水Na2SO4干燥,过滤,滤液浓缩后剩余物用硅胶柱色谱分离纯化[洗脱剂:乙酸乙酯/环己烷],经后处理得两部分淡黄色油状物(比率为1:1),各含目的化合物N-(1S-乙氧羰基-3-苯丙基)-S-丙氨酰-2β,3αβ,7αa-八氢吲哚-2-羧酸苄酯的一个异构体[即(2R,3αR, 7αS)-N-(1S-乙氧羰基-3-苯丙基)-S-丙氨酰-2β,3αβ,7αa-八氢吲哚-2-羧酸苄酯和(2S,3αS,7αR)- N-(1S-乙氧羰基-3-苯丙基)-S-丙氨酰-2β,3αβ,7αa-八氢吲哚-2-羧酸苄酯.
7. (2S,3αR,7αS)-1-[(2S)-2-[[(1S)-1-(乙氧羰基)-3-苯基丙基]氨基]-1-氧代丙基]八氢-1H-吲哚-2-羧酸(群多普利)的合成
在氢化反应瓶中加入(2S,3αS,7αR)N-(1S-乙氧羰基-3-苯丙基)-S-丙氨酰-2β,3αβ,7αa-八氢吲哚-2-羧酸苄酯1.7g(3.26mol)、无水乙醇60ml和10%Pd/C催化剂200mg,用N2置换瓶中空气3次#用H2置换N2 3次,于25ºC常压通H2反应2h(搅拌下).反应毕,过滤掉催化剂,滤液浓缩蒸除溶剂,得无色泡沫状物(2S,3αR,7αS)-1-[(2S)-2-[[(1S)-1-(乙氧羰基)-3-苯基丙基]氨基]-1-氧代丙基]八氢-1H-吲哚-2-羧酸(群多普利)1.2g,收率85.7%(将该泡沫状目的物制成盐酸盐可得无色无定形粉末).
本品为非巯基的血管紧张素转化酶抑制剂,是由群多普利酸(群多普利那,Trandola-Prilat)形成的乙基酯类前体药物,在体内经肝酶水解成活性代谢物群多普利酸而发挥药理作用.本品对ACE有高度亲和力,比喹那普利、依那普利和卡托普利有更强的ACE抑制作用.正常血压和高血压者单次口服本品≥2mg,2~4h内能抑制ACE活性85%~100%;能使总的及活性血浆肾素水平升高,血浆醛固酮水平则通常降低,从而能有效地降低血压,而对心率、心输出量和每搏容量几乎无或全无影响.本品主要用于治疗动脉高血压,对其他类型高血压也有一定疗效,且口服起效快、作用时间长、不良反应少.临床上还可以治疗充血性心衰和心肌梗死.
危险运输编码:暂无
危险品标志:暂无
安全标识:暂无
危险标识:暂无
【1】 Merck Index.13th:9644. 【2】 Brown N L,et al.Eur J Pharmacol,1988,148:79. 【3】 Ponti F De,et al. Eur J Pharmacol,1991,40:149. 【4】 Kober L,et al.N Engl J Med,1995,333:1670. 【5】 Malik R A,et al.Am J Hypertension,1995,8:63s-74s. 【6】 Malik R A,et al.Lancet,1998,352:1978. 【7】 罗明生主编.现代临床药物大典.成都:四川科学技术出版社,2001:537-538. 【8】 EP,84164.1983. 【9】 SU,4933361.1990. 【10】 DE,3151690.1983. 【11】 Greenlee W,et al.J Med Chem,1985,28:434-442. 【12】 Ogawa K,et al.J Chem Soc Perkin Trans I,1982:3031-3035.
暂无