左乙拉西坦 Levetiracetam

编号系统

CAS号：102767-28-2

MDL号：MFCD03265610

EINECS号：暂无

RTECS号：UX9656166

BRN号：暂无

PubChem号：暂无

物性数据

1.熔点：112～115℃。

2.性状：白色结晶,从乙酸乙酯结晶。

3.溶解性：易溶于水。

毒理学数据

暂无

生态学数据

暂无

分子结构数据

1、  摩尔折射率：70.33

2、  摩尔体积（cm³/mol）：207.3

3、  等张比容（90.2K）：556.0

4、  表面张力（dyne/cm）：51.6

5、  极化率（10-24cm3）：27.88

计算化学数据

1.疏水参数计算参考值（XlogP）:-0.3

2.氢键供体数量:1

3.氢键受体数量:2

4.可旋转化学键数量:3

5.互变异构体数量:6

6.拓扑分子极性表面积63.4

7.重原子数量:12

8.表面电荷:0

9.复杂度:203

10.同位素原子数量:0

11.确定原子立构中心数量:1

12.不确定原子立构中心数量:0

13.确定化学键立构中心数量:0

14.不确定化学键立构中心数量:0

15.共价键单元数量:1

性质与稳定性

暂无

贮存方法

暂无

合成方法

92.25g(0.5mo1)(S)-2-氨基-4-甲硫基丁酰胺溶于600ml二氯甲烷，在室温加入84g无水硫酸钠。然后冷至0℃，加入115gKOH和8.1g(0.025mo1)四丁基溴化铵在100ml二氯甲烷的溶液。在同样的温度下滴加77.5g(0.55mo1)4-氯丁酰氯在100ml二氯甲烷的溶液，在滴加过程中，不断地加入550ml二氯甲烷以稀释反应液。加毕，在0℃搅拌2h，然后加入29g KOH。再反应4.5h后，再加入29g KOH。过滤，滤液减压浓缩，剩余物经硅胶层析提纯(层开剂为：二氯甲烷-甲醇-氨水，95.5：4.5：0.2μ/μ/μ)，得66g(S)-α-[2-(甲硫基)乙基]-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，为白色粉末，收率61%。
50g Raney Ni、386ml水和7g(0.0324mo1)(S)-α-[2-(甲硫基)乙基]-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺加到反应瓶中，在75℃搅拌1h。过滤，减压蒸出水。5.3g剩余物用60ml乙酸乙酯重结晶，得3.87g左乙拉西坦，熔点112～115℃，收率69%。

 

1.       (S)-2-氨基丁酸甲酯的制备

在反应瓶中加入无水甲醇500ml,冷却到-10 ºC时滴加OCl2 63.5g(0.53mol)滴毕,于0~5ºC下分批加入(S)-2-氨基丁酸50g(0.485mol),加毕,自然升温至室温,搅拌下,当达到室温时,再搅拌反应24h.反应毕,于50ºC减压浓缩回收甲醇,得到白色固体L-甲巯氨酸甲酯盐酸盐.加入100ml水溶解,用浓氨水中和至pH8~9,用乙酸乙酯提取,有机层减压浓缩,得无色油状物(S)-2-氨基丁酸甲酯50.3g,收率88.6%.

2.       (S)-4-[(1-甲氧羰基)丙基-氨基]丁酸乙酯的制备

在反应瓶中加入异丙醇510ml,搅拌下加入(S)-2-氨基丁酸甲酯50.3g(0.43mol),溶解后加入三乙胺50.0g(0.49mol),油浴加热至回流,滴加95%的4-溴丁酸乙酯98.5g(0.48mol),加毕,搅拌回流24h.[TLC跟踪,展开剂为乙酸乙酯/正己烷(1:1),Rf 0.38---原料,Rf 0.75---产物].当原料点消失后,反应毕.将反应混合物冷至室温,用6mol/L盐酸调pH至3~4,产生固体,加入二异丙基乙醚后过滤,固体物用饱和NaHCO3溶液溶解,乙酸乙酯提取,有机层用无水Na2SO4干燥,过滤,滤液浓缩,得无色油状物(S)-4-[(1-甲氧羰基)丙基-氨基]丁酸乙酯80.0g,收率81%.

3.       (S)-2-(2-氧代-1-吡咯烷)丁酸甲酯的制备

在干燥的反应瓶中加入(S)-4-[(1-甲氧羰基)丙基-氨基]丁酸乙酯70.0g(0.3mol)和甲苯350ml,搅拌溶解,再加入2-羟基吡啶1.43g(0.015mol),油浴加热至回流,搅拌回流24h.反应毕,减压浓缩,得棕色油状物(S)-2-(2-氧代-1-吡咯烷)丁酸甲酯53g,收率95%.

4.       左乙拉西坦的合成

在反应瓶中加入甲醇500ml和去离子水33ml,冷却至0ºC,搅拌加入50.0g(0.27mol),溶解后通氨气至饱和,密闭反应瓶#在0~5ºC下搅拌反应96h[TLC跟踪,展开剂为乙酸乙酯/丙酮(3:1).产物Rf=0.28,原料Rf=0.6].原料点消失,反应结束,减压蒸馏,得黄色固体左乙拉西坦粗品41.5g,收率90.2%.

将左乙拉西坦粗品41.5g溶于丙酮350ml,搅拌加热溶解,加入活性炭适量,搅拌回流20min,趁热过滤,滤液冷却到0ºC析晶,过滤,得左乙拉西坦白色晶体31.1g,收率75%,mp116~117ºC.产品纯度(HPLC)99.8%,含量99.5%,干燥失重0.3%.

用途

适用于成年癫痫病人部分性或继发全身性癫痫发作的辅助治疗。

本品为与吡拉西坦相关的第二代乙酰胆碱激动剂,表现出较强的抗致癫痫性能,可有效地控制癫痫发作.它口服吸收快且安全,生物利用度达100%,临床用于治疗局限性及继发性全身性癫痫.

安全信息

危险运输编码：暂无

危险品标志：有害

安全标识：S26

危险标识：R22 R36

文献

【1】 Merck Index.13th:5482. 【2】 Drugs of the Future,2000,25:207-209. 【3】 Drugs of the Future,2000,22:188-189. 【4】 Mukta D,et al.Drugs,2000,60:871-893. 【5】 Nicolas J M,et al.Drug Metab Dispos,1999,27:250-254. 【6】 Alma J G,et al.Eru J Pharmacol,1992,222:193-203. 【7】 US,4696943.1987. 【8】 GB,2225322.1990. 【9】 US,6107492.2000. 【10】 WO,0164637.2001. 【11】 WO,03014080.2003. 【12】 EP,162036.1985. 【13】 US,4943639.1990. 【14】 罗湘冀.药学进展,2004,28:413-417. 【15】 Kasteleijn-Nolst Trenite D G,et al.Epilepay Res,1996,25:225.

备注

暂无

表征图谱