帕珠沙星 Pazufloxacin

编号系统

CAS号：127045-41-4

MDL号：MFCD00865012

EINECS号：暂无

RTECS号：UU8815300

BRN号：暂无

PubChem号：暂无

物性数据

1.性状：棱状无色结晶。

2.熔点：259-259℃。

3.比旋光度：[α]_D²⁵-88.0°(C=0.5，0.05mol/L氢氧化钠溶液)。

毒理学数据

急性毒性LD₅₀雄小鼠(mg/kg)：＞500静脉注射。

生态学数据

暂无

分子结构数据

1、  摩尔折射率：77.70

2、  摩尔体积（cm³/mol）：202.8

3、  等张比容（90.2K）：599.7

4、  表面张力（dyne/cm）：76.4

5、  极化率（10-24cm3）：30.80

计算化学数据

1.疏水参数计算参考值（XlogP）:-0.8

2.氢键供体数量:2

3.氢键受体数量:7

4.可旋转化学键数量:2

5.互变异构体数量:无

6.拓扑分子极性表面积92.9

7.重原子数量:23

8.表面电荷:0

9.复杂度:603

10.同位素原子数量:0

11.确定原子立构中心数量:1

12.不确定原子立构中心数量:0

13.确定化学键立构中心数量:0

14.不确定化学键立构中心数量:0

15.共价键单元数量:1

性质与稳定性

盐酸帕楚沙星(Pazufloxacin Hydrochloride)：C16H15FN2O4?HCl。熔点243.5-247.5℃。[α]_D²³-32.5°(C=0.5，水)。
甲磺酸帕楚沙星(Pazufloxacin Methanesulformte)：C16H15FN2O4?CH3SO3H。[163680-77-1]。无色棱状结晶，熔点258～259℃(分解)。[α]_D²⁰-64.2°(C=1，1.0mol/L氢氧化钠溶液)。25℃时水中溶解度＞200mg/ml。

贮存方法

暂无

合成方法

1. 2,3,4,5-四氟苯甲酸乙酯与丙二酸二叔丁酯反应,然后与三氟乙酸经脱羧反应得4-羧甲基-2,3,5-三氟苯甲酸乙酯,用二苯基重氮甲烷酯化.在甲醇钠存在下用聚甲醛处理,在侧链的活性亚甲基处生成羟甲基,再处理成亚甲基.和三甲基硫氧碘化物反应后,引入环丙基,选择性水解成4-(1-羰基环丙基)-2,3,5-三氟苯甲酸乙酯.与氯代甲酸乙酯和叠氮化钠反应,然后用苄醇酯化,再选择性水解得4-[1-(苯甲酰基羰氨基)环丙基]-2,3,5-三氟苯甲酸.和乙氧羰基醋酸镁及1,1'-羰基二咪唑反应,使侧链甲酸基转化为甲酰基醋酸乙酯,与N,N-二甲基甲酰胺缩二甲醇和(S)-氨基-1-丙醇缩合后,再环合得2,3-二氢-7H-吡啶并[1,2,3-de][1,4]苯并恶嗪的母环,最后水解、氢化得T-3761的盐酸盐,中和得帕楚沙星.
帕楚沙星(1.00g,3.14mmo1)悬浮于10ml乙醇中,在50℃和搅拌下加入甲磺酸(0.31g,3.22mmo1)，然后冷至室温。过滤收集沉淀,即得1.22g甲磺酸帕楚沙星,收率94%.2. (S)-10-(氰基乙氧羰基甲基)-9-氟-3-甲基-7-氧-2,3-二氢-7H-吡啶[1,2,3-de][1,4]苯并嗪-6-羧酸乙酯的制备
在反应瓶中加入DMSO130ml、氢化钠(60%)6.6g(0.165mol),冰盐浴冷却至0~5ºC,搅拌下滴加氰乙酸乙酯32.3ml(0.303mol),滴毕在同温度下搅拌45min,此时混合液为澄清溶液.再加入左氟羧酸酯化合物左氧氟沙星中间体12.5g(0.040mol),升温至50ºC,在该温度下搅拌反应10~15h.降至室温,加入水500ml,用乙
酸中和至pH4~5,用乙酸乙酯(2×300ml)提取,饱和氯化钠溶液洗,水洗,无水硫酸镁干燥,有机相减压蒸除乙酸乙酯后直接用于下一步反应.

3. (S)-10-乙氰基-9-氟-3-甲基-7-氧-2,3-二氢-7H-吡啶[1,2,3-de][1,4]苯并嗪-6-羧酸的制备

在反应瓶中加入上步(S)-10-(氰基乙氧羰基甲基)-9-氟-3-甲基-7-氧-2,3-二氢-7H-吡啶[1,2,3-de][1,4]苯并嗪-6-羧酸乙酯溶于二氧六环60ml的溶液和水15ml,在室温搅拌30min,后加入对甲苯磺酸(PTS)8.3g(0.041mol),加热回流24~26h.冷却至室温,加水100ml,冷却至0~-1ºC,析出晶体过滤,水洗,乙醚洗,干燥,得类白色结晶10.4g,收率85%,mp230~232ºC.

4. (S)-10-(1-氰基环丙基)-9-氟-3-甲基-7-氧-2,3-二氢-7H-吡啶[1,2,3-de][1,4]苯并噁嗪-6-羧酸的制备
在反应瓶中加入氢氧化钠13.5g(0.34mol)、水32ml,搅拌至氢氧化钠全溶,冰浴降温至0~5ºC,加入溴化三乙基苄基铵4.54g(0.0165mol),室温搅拌30min,加入(S)-10-乙氰基-9-氟-3-甲基-7-氧-2,3-二氢-7H-吡啶[1,2,3-de][1,4]苯并嗪-6-羧酸5g(0.0165mol)和丙酮45ml,室温搅拌20min,加入1,2-二溴乙烷8.4g(0.023mol),升温至40~50ºC搅拌反应3~5h.反应毕,冷却至室温,加水和丙酮混合液(1:1)25ml分出有机层,水层再用丙酮(2×10ml)提取,合并有机层,在冷却到0~5ºC下用浓盐酸调pH至4~5h,析出的结晶过滤,水洗,滤液浓缩,加水析晶,过滤,水洗,合并所得结晶,干燥得(S)-10-(1-氰基环丙基)-9-氟-3-甲基-7-氧-2,3-二氢-7H-吡啶[1,2,3-de][1,4]苯并嗪-6-羧酸4.80g,收率86.%,mp277~280ºC.该品为黄色固体.

5. (S)-10-(1-氨甲酰基环丙基)-9-氟-3-甲基-7-氧-2,3-二氢-7H-吡啶[1,2,3-de][1,4]苯并噁嗪-6-羧酸的制备
在反应瓶中加入氢氧化钠6.1g和水145ml,搅拌溶解,冷却至15ºC,加入(S)-10-(1-氰基环丙基)-9-氟-3-甲基-7-氧-2,3-二氢-7H-吡啶[1,2,3-de][1,4]苯并噁嗪-6-羧酸25g(76mmol),在(15±2)ºC下滴加过氧化氢(30%)16.3ml(0.160mol),控制2h滴完.滴毕,在室温下搅拌30min.加水120ml,在5ºC用浓盐酸调pH至1~2,冷却,过滤,水洗至中性,干燥得(S)-10-(1-氨甲酰基环丙基)-9-氟-3-甲基-7-氧-2,3-二氢-7H-吡啶[1,2,3-de][1,4]苯并噁嗪-6-羧酸15g,收率58%,mp277~279ºC.

6. (S)-10-(1-氨基环丙基)-9-氟-3-甲基-7-氧-2,3-二氢-7H-吡啶[1,2,3-de][1,4]苯并噁嗪-6-羧酸(帕珠沙星)的制备

在反应瓶中加入氢氧化钠15g(0.375mol)和水100ml,搅拌溶解,冷却至5~10ºC滴加有效氯含量11%~12%的次氯酸钠溶液60~65ml,并在该温度下加入(S)-10-(1-氨甲酰基环丙基)-9-氟-3-甲基-7-氧-2,3-二氢-7H-吡啶[1,2,3-de][1,4]苯并噁嗪-6-羧酸10g(0.0288mol),室温搅拌反应15h.在1.5h内升至65~70ºC,搅拌20min,冷却至60ºC,加入活性炭1g,搅拌20min,热过滤,滤液冷至25ºC,滴加浓盐酸调pH5~6,搅拌10min析出固体,过滤,干燥.母液用乙酸乙酯(2×100ml)提取,浓缩,共得(S)-10-(1-氨基环丙基)-9-氟-3-甲基-7-氧-2,3-二氢-7H-吡啶[1,2,3-de][1,4]苯并噁嗪-6-羧酸(帕珠沙星)6.9g,为淡黄色固体,收率75.6%,mp268~269ºC.

7. 甲磺帕珠沙星的合成
在反应瓶中加入(S)-10-(1-氨基环丙基)-9-氟-3-甲基-7-氧-2,3-二氢-7H-吡啶[1,2,3-de][1,4]苯并噁嗪-6-羧酸(帕珠沙星)10g(0.0314mol)和95%乙醇110ml,升温至60~70ºC,滴加甲烷磺酸[3.3g(0.034mol)]的乙醇(40ml),溶液.加毕搅拌反应10min,固体全溶后,加入活性炭0.5g,回流30min,热过滤,冷却#析出结晶过滤,无水乙醇洗,抽干,干燥得甲磺帕珠沙星12g,收率92%,mp257~259ºC(分解),为白色固体.

 

用途

用于治疗急慢性肺炎、呼吸道感染等病症。

本品是国家二类新药甲磺酸帕珠沙星的关键中间体，也即碱基料，是分子结构中的主体部分，只需与甲磺酸成盐即得原料药。

新型喹诺酮类抗菌药,抗菌谱广,对G+菌和G-菌和厌氧菌均有效,且对G-菌作用比诺氟沙星、氧氟沙星等强四倍,用于产科感染和妇科感染.抑菌后效应优于亚胺培南和头孢他定.对耐环丙沙星、米诺环素、亚胺培南、头孢他定、氨苄西林菌株有效,与β-内酰胺类抗生素无交叉耐药性.本品耐受性好,仅有短暂性的中枢神经系统抑制作用.临床上适应于妇科、产科、尿路感染、呼吸道感染的治疗以及创伤和手术后感染、前列腺炎、胆囊炎的治疗.

安全信息

危险运输编码：暂无

危险品标志：有害

安全标识：S36/S37

危险标识：R20/21/22

文献

1 Merch Index.13th:7128. 2 钟倩.世界临床药物,2004,25:122-123. 3 Tanimura H,et al.Jpn J Chemother,1999,47(S-1):S227-S241. 4 Hayakawa H,et al.Jpn J Chemother,1999,47(S-1):S81-S87. 5 Shimizu H,et al.Jpn JChemother,1999,47(S-1):S1-S15. 6 刘明亮等.中国医药工业杂志,1999,30:472-473. 7 Todo Y,et al.Chem Pharm Bull,1994,42:2569-2574. 8 DE,3913245.1989. 9 US,4990508.1991. 10 日本公开特许96-41070. 11 刘宗英等.中国新药杂志,2003,12:458-460. 12 刘艳飞等.中国药物化学杂志,2005,15:344-346. 13 张文治等.中国医药工业杂志,2003,34:593. 14 罗明生主编.现代临床药物大典.成都:四川科学技术出版社,2001:105-106. 15 Fukuoka Y,et al.Antimicrob Ag Chemother,1993,37:384. 16 梁毅恒.中国医药工业杂志,2001,32:529-530.

备注

暂无

表征图谱