拉诺康唑 Lanoconazole

编号系统

CAS号：101530-10-3

MDL号：MFCD00865590

EINECS号：暂无

RTECS号：NI3393500

BRN号：暂无

PubChem号：暂无

物性数据

1.性状：淡黄色结晶。

2.熔点141.5℃。

毒理学数据

急性毒性LD₅₀雄、雌小鼠，雄、雌大鼠(mg/kg)：3224，2715，993，652口服；2158，1743，1655，2596腹腔注射；全部＞5000皮下注射。急性毒性LD₅₀大鼠致死量：＞5000mg/kg。

LD50(mg/kg)：雄小鼠,经口3224,腹腔注射2158,皮下注射>5000;雌小鼠,经口2715,腹腔注射1743,皮下
注射>5000;雄大鼠,经口993,腹腔注射1655,皮下注射>5000;雌大鼠,经口652,腹腔注射2596,皮下注射>5000.

生态学数据

暂无

分子结构数据

1、  摩尔折射率：88.56

2、  摩尔体积（cm³/mol）：223.0

3、  等张比容（90.2K）：619.3

4、  表面张力（dyne/cm）：59.4

5、  极化率（10-24cm3）：35.11

计算化学数据

1.疏水参数计算参考值（XlogP）:3.3

2.氢键供体数量:0

3.氢键受体数量:4

4.可旋转化学键数量:2

5.互变异构体数量:无

6.拓扑分子极性表面积92.2

7.重原子数量:20

8.表面电荷:0

9.复杂度:445

10.同位素原子数量:0

11.确定原子立构中心数量:0

12.不确定原子立构中心数量:1

13.确定化学键立构中心数量:1

14.不确定化学键立构中心数量:0

15.共价键单元数量:1

性质与稳定性

暂无

贮存方法

暂无

合成方法

1.      2-(1-咪唑基)乙腈与二硫化碳和氢氧化钾在二甲基甲酰胺中反应得连二硫酸酯的二钾盐，然后和1-(2-氯苯基)-1，2-二(甲磺酰氧基)乙烷环合。经硅胶柱层析分离(E)和(Z)异构体，而得拉诺康唑。

2.   推荐参考文献[4-6]并根据文献[10]进行了改进的方法和路线进行制备和合成.

(1).1-(2-氯苯基)-1,2-乙二醇的制备

在反应瓶中加入2-氯扁桃酸5.0g（0.027mol）、甲醇15ml、浓H2SO4 0.2g,搅拌回流反应3h.反应液冷至室温,用2mol/L NaOH水溶液调至PH中性,在冰浴冷却下,向反应混合物中分次加入硼氢化钠1.1g(0.029mol),加毕,冰浴冷却下继续搅拌反应30min, 移去冰浴升至室温,搅拌反应2h.用稀盐酸PH至中性,减压蒸除部分溶剂,剩余物加水15ml稀释,用氯仿(25ml*3)提取,合并有机相,无水MgSO4干燥,过滤,滤液减压回收溶剂,得白色固体1-(2-氯苯基)-1,2-乙二醇 3.64g.收率80.1%,mp99~100 ºC

(2).1-(2-氯苯基)-1,2-乙二醇二甲磺酸酯的制备

在反应瓶中加入1-(2-氯苯基)-1,2-乙二醇二甲磺酸酯13.5g(0.078mol)、无水二氯甲烷150ml、三乙胺18.9g(0.187mol),搅拌下于0~5 ºC 滴加甲磺酰氯19.7g(0.172mol),滴毕,于0~5 ºC

搅拌反应1h.升至室温,继续搅拌反应1h.在冰水浴冷却下,用1mol/L盐酸溶液处理,分出有机层,用饱和NaHCO3水溶液洗,水洗,无水MgSO4干燥,过滤.滤液减压蒸除溶剂,得黏稠油状物,将其溶于乙醚50ml,冰浴冷却下放置3h.析出结晶,抽滤,淡黄色固体1-(2-氯苯基)-1,2-乙二醇二甲磺酸酯 20.9g(经干燥)收率83.7%,mp90~92 ºC

(3) E-(+_)a-[4-(2-氯苯基)]-1,3-二硫戊环-2-亚基]-1H-咪唑基乙腈(兰诺康唑)的合成

在反应瓶中加入粉状KOH(纯度82%)9.0g(0.137mol)和DMSO70ml,搅拌悬浮,冰浴冷却(0 ºC)滴加1-咪唑基乙腈6.1g(0.057mol)、二硫化碳4.4g(0.057mol)和DMSO 30ml混合液,

30min滴完,室温搅拌反应1h.同温下,于30min内向反应液内滴入E-(+_)a-[4-(2-氯苯基)]-1,3-二硫戊环-2-亚基]-1H-咪唑基乙腈 18.8g(0.057mol)与DMSO170ml的混合液,滴毕,续室温搅拌2h.将反应液倒入冰水500ml中,乙酸乙酯(200ml*3)提取,合并有机相,水洗,无水MgSO4干燥,过滤,滤液减压蒸除溶剂,得黏稠油状物,经硅胶柱色谱分离,得黄色固体E-(+_)a-[4-(2-氯苯基)]-1,3-二硫戊环-2-亚基]-1H-咪唑基乙腈 6.36g.收率30.2%,mp142 ºC .

(4).酸催化异构化

上步在色谱分离后同时分离得到(Z)-异构体 5.45g,收率20.5%,mp129~130 ºC .

将(Z)-异构体 0.20g、二氧六环2ml加到盛有8.84mol/L氢溴酸溶液2ml的反应瓶中(25ml容积),于80 ºC 搅拌反应1h.冷至室温,用稀K2CO3水溶液调至PH中性,用乙酸乙酯(10ml*3)提取,有机层用无水MgSO4干燥,过滤,滤液减压蒸除溶剂,得黏稠状油状剩余物,1经硅胶柱色谱分离纯化得1-(2-氯苯基)-1,2-乙二醇二甲磺酸酯 0.08g,收率40%.回收(Z)-异构体 0.07g,回收率35%.

用途

抗真菌药。在临床研究中。本品是一种新的强力咪唑类抗真菌药,用于治疗皮肤真菌病.本品是通过抑制麦角甾醇的生物合成,从而改变真菌细胞壁的超结构.对于广泛致病真菌,包括酵母菌、皮肤真菌、dermatiaccous真菌、二形真菌、曲霉菌属、青霉菌属和念珠菌属均具有强的抗菌活性.尤其是对毛癣菌属特别有效.临床用于真菌感染疾患包括足癣、体癣、股癣、念珠菌病、花斑癣等的治疗,效果明显.

安全信息

危险运输编码：暂无

危险品标志：暂无

安全标识：暂无

危险标识：暂无

文献

[1] Merck Index .13th:5378 [2] 施佩君。国外医药。合成药、生化药、制剂分册，1994，15：294-295 [3]日本公开特许 90-275877 [4] US,4636519.1987 [5]周林芳。氯吡格雷的合成研究。杭州：浙江大学材料与化工学院，2005. [6] WO，96、28405.1996 [7] 日本公开特许 90-121983 [8]Wei Z,et al,Tetrahedron,1998,54:13059-13072 [9] 日本公开特许85-219387 [10] 李储君等。中国药物化学杂志，2006，16：88-90

备注

暂无

表征图谱