奥卡西平 Oxcarbazepine

编号系统

CAS号：28721-07-5

MDL号：MFCD00865307

EINECS号：249-188-8

RTECS号：HN8445000

BRN号：暂无

PubChem号：24724563

物性数据

1.性状：浅褐色结晶

2.熔点（ºC）：从乙醇结晶，熔点215～216℃

毒理学数据

暂无

生态学数据

暂无

分子结构数据

1、  摩尔折射率：65.60

2、  摩尔体积（cm³/mol）：172.0

3、  等张比容（90.2K）：490.9

4、  表面张力（dyne/cm）：66.2

5、  极化率（10-24cm3）：26.00

计算化学数据

1.疏水参数计算参考值（XlogP）:1.7

2.氢键供体数量:1

3.氢键受体数量:2

4.可旋转化学键数量:0

5.互变异构体数量:4

6.拓扑分子极性表面积63.4

7.重原子数量:19

8.表面电荷:0

9.复杂度:382

10.同位素原子数量:0

11.确定原子立构中心数量:0

12.不确定原子立构中心数量:0

13.确定化学键立构中心数量:0

14.不确定化学键立构中心数量:0

15.共价键单元数量:1

性质与稳定性

暂无

贮存方法

暂无

合成方法

10-甲氧基-5H-二苯并[b,f]氮杂和光气在甲苯中反应。将得到的化合物溶于乙醇，在回流状态下通入氨气，最后在盐酸中回流，即得奥卡西平。

1.       2,2’-二硝基联苄的制备

在反应瓶中加入石油醚4L,于60~90ºC加入甲醇钠3.8kg(71mol),搅拌,于5~10ºC滴加邻硝基甲苯1.3kg(10mol)和甲酸乙酯741g(10mol)混合液,5~10ºC搅拌反应4h.加入冰水6L,分出水层,有机层用水3L洗,用浓盐酸约6.5L调至pH5~6,10ºC过夜析晶.过滤,滤饼干燥,得黄色结晶2,2’-二硝基联苄2.3kg,收率85.0%,mp120~121ºC.

2.       2,2’-二氨基联苄磷酸盐的制备

在反应器中加入2,2’-二硝基联苄2.3kg(8.5mol)和乙醇9L,搅拌溶解#加入磷酸维持反应体系pH2~3,再加入5%Pd/100g ,搅拌通入氢气至饱和(至不吸氢为止) ,室温搅拌2h.过滤#滤液用磷酸调至pH5,过夜析晶.过滤,干燥得黄色结晶2,2’-二氨基联苄磷酸盐3.3kg,收率95.1%,mp252~258ºC.

3.       10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂 的制备

在反应瓶中加入2,2’-二氨基联苄磷酸盐3.3kg(8.08mol)(经粉碎成粉末状品),加热至280~300反应1h.倒入冰水10L中,过滤,滤饼水洗至中性,干燥后得棕色粗品,加入石油醚7L,加热搅拌回流1h.室温过夜$析晶,过滤,干燥后得淡黄色结晶粉末10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂 874g,收率55.4%,mp105~108(文献[4]报道mp102~104ºC,收率51.3%)

4.       5-氯甲酰基-10,11-二氢-二苯并[b,f]氮杂 的制备

在反应瓶中加入10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂 874g(4.48mol)、三光气1.3kg(4.48mol)和甲苯2L,搅拌混合缓慢加热回流,回流1h后,减压蒸除甲苯1.25L,冷却,析出结晶.过滤,干燥,得黄色结晶5-氯甲酰基-10,11-二氢-二苯并[b,f]氮杂 1.0kg,收率90.4%,mp118~121ºC.

5.       5H-二苯并[b,f]氮杂 的制备

在反应瓶中加入5-氯甲酰基-10,11-二氢-二苯并[b,f]氮杂 1.0gkg(4.05mol)、氯苯500ml和过氧化苯甲酰25g(0.11mol),搅拌加热至140~150ºC,缓慢滴加Br2 778g(4.86mol),约4h滴完,继续保温搅拌反应至无溴化氢逸出.减压浓缩至干,得棕色固体964.4g,收率93.2%,无需纯化,直接用于下步反应.

6.       5-氯甲酰基-10,11-二溴-二苯并[b,f]氮杂 的制备

在反应瓶中加入5H-二苯并[b,f]氮杂 964g(3.77mol)和氯仿2L,搅拌溶解,30ºC以下缓慢滴加溴素605g(3.78mol)和氯仿600ml混合液#约2.5h滴完,室温搅拌反应6h.冰箱中放置过夜.析出结晶,过滤,干燥,得褐色结晶5-氯甲酰基-10,11-二溴-二苯并[b,f]氮杂 1.1kg,收率71.2%,mp163~165ºC.

7.       10-甲氧基-5H-二苯并[b,f]氮杂 的制备

在反应瓶中加入5-氯甲酰基-10,11-二溴-二苯并[b,f]氮杂 1.1kg(2.68mol)和28%甲醇钠-甲醇4.2L溶液,搅拌回流20h.冷却,倒入水20ml中,搅拌1h.过滤,滤饼水洗,干燥,得黄褐色结晶10-甲氧基-5H-二苯并[b,f]氮杂 548.6g,收率91.8%,mp122~124ºC.Rf0.55[甲醇/氯仿(3:2)]

8.       5-氨甲酰基-10-甲氧基-二苯并[b,f]氮杂 的制备

在反应瓶中加入10-甲氧基-5H-二苯并[b,f]氮杂 548.6g(2.46mol)、冰醋酸5.5L和氰酸钾597.8g(7.38mol),拌混合,于40~45ºC搅拌反应3h.倒入冰水20L中,用氯仿(2L×2)提取,分出有机层,合并氯仿液,水洗,无水MgSO4干燥.过滤,滤液浓缩回收溶剂,得红褐色油状物5-氨甲酰基-10-甲氧基-二苯并[b,f]氮杂 512g,收率82.6%,直接用于下步反应.Rf=0.46[乙酸乙酯/二氯甲烷(3:1)].

9.       奥卡西平的合成

在反应瓶中加入5-氨甲酰基-10-甲氧基-二苯并[b,f]氮杂 512g(2.03mol)、甲醇2.5L、甲磺酸60g(0.625mol)和水1.3L,搅拌混合,加热搅拌回流1h.降至20ºC搅拌16h.过滤,用甲醇/水(2:1)混合溶剂洗涤,滤饼于40~50ºC减压干燥后加入1,4-二噁烷4L中,加热回流溶解,加活性炭40g脱色0.5h.热过滤,冷却析晶,过滤,乙醇洗滤饼,40~50ºC减压干燥5h.得淡黄色结晶奥卡西平371g,收率72.5%,mp220~223ºC.

用途

用于抗癫痫.奥卡西平及其在体内的代谢物羟基衍生物均具有抗惊活性.可用于局限性及全身性癫痫发作.是卡马西平衍生物,作用和卡马西平相同,但副作用较小,无不良药物相互作用.

本品为抗癫痫药,是卡马西平的10-酮基衍生物,其药效与卡马西平相似,作用相同或稍强,但其不良反应极少.本品对大脑皮质层运动区有高度选择性的抑制作用,防止了异常电波的传播,对癫痫局限性或强直阵挛性发作和情感性精神障碍均有满意的疗效,对三叉神经痛也有很好的止痛作用.用于治疗癫痫局限性和强直阵挛性发作,能有效地改善患者的警觉性、识别和记忆力.还可用于抗三叉神经痛#其疲乏、运动失调、男性阳痿等不良反应较少.

安全信息

危险运输编码：暂无

危险品标志：暂无

安全标识：暂无

危险标识：暂无

文献

【1】 Merck Index.13th:6998. 【2】 罗明生主编.现代临床药物大典.成都:四川科学技术出版社:2001:355. 【3】 Tecoma E S.Epilepsia,1999,40(Suppl 5):S37-S46. 【4】 全国原料药工艺汇编编写组.全国原料药工艺汇编.国家医药管理局,1980:770-773. 【5】 WO,96/21649.1996.(CA,1996,125:195448g.) 【6】 GB,943277.1963. 【7】 Rolf H,et al.Chem Ber,1960,93:392-397.(CA,1960,54:12155e.) 【8】 EP,29409.1984. 【9】 EP,28028.1984. 【10】 DE,2011087.1972. 【11】 US,3642775.1972. 【12】 刘旭桃等.中国医药工业杂志,2006,37:443-444.

备注

暂无

表征图谱