昔多呋韦 Cidofovir

编号系统

CAS号：113852-37-2

MDL号：暂无

EINECS号：暂无

RTECS号：暂无

BRN号：暂无

PubChem号：暂无

物性数据

1.性状：蓬松的白色粉末

2.熔点（ºC）：260

毒理学数据

暂无

生态学数据

暂无

分子结构数据

1、  摩尔折射率：58.29

2、  摩尔体积（cm³/mol）：158.6

3、  等张比容（90.2K）：489.2

4、  表面张力（dyne/cm）：90.5

5、  极化率（10-24cm3）：23.10

计算化学数据

1.疏水参数计算参考值（XlogP）:-3.6

2.氢键供体数量:4

3.氢键受体数量:6

4.可旋转化学键数量:6

5.互变异构体数量:3

6.拓扑分子极性表面积146

7.重原子数量:18

8.表面电荷:0

9.复杂度:417

10.同位素原子数量:0

11.确定原子立构中心数量:1

12.不确定原子立构中心数量:0

13.确定化学键立构中心数量:0

14.不确定化学键立构中心数量:0

15.共价键单元数量:1

性质与稳定性

暂无

贮存方法

暂无

合成方法

1.将1-(2,3-二羟基丙基)胞嘧啶溶于磷酸三乙酯，在搅拌下加入ClCH2P(O)Cl2,搅拌，再加入乙醚，过滤收集沉淀，用乙醚洗涤、真空下干燥。然后溶于水，回流。用三乙胺中和，在真空下蒸出溶剂，得到的物质溶于水，用辛酰化的硅胶进行柱层析，用碳酸氢三乙胺盐的缓冲溶液为洗脱剂，洗至盐完全移出。再用含甲醇的该缓冲溶液为洗脱剂洗脱，洗脱液合并，减压蒸出溶剂。加入氢氧化钠溶液，用阳离子交换树脂中和。经过滤、蒸出溶剂。得到的物质用柱层析进行分离，得到产物。

2.从(R)-2,3-O-亚异丙基丙三醇为原料，总收率可达18％。其9步合成路线中关键的一步是胞嘧啶和丙三醇衍生物的缩合，然后加氢还原和水解得到产物。

3.

按文献[12,15,16,21]的方法进行制备与合成；即以（S）-2，3-缩亚异丙基甘油醛为起

始原料，经还原、酰化、缩合、水解、醚化、酯交换、脱三苯甲基保护、水解、脱苯甲酰基保护、酸化等反应制得昔多呋韦（038）。

（1）（S）-2，3-缩亚异丙基甘油醇（038-1）的制备

在反应瓶中加入（S）-2,3-缩亚异丙基甘油醛46.3g(356mmol)和甲醇470ml,搅拌下分次加入硼氢化钠23.2g(0.613mol),加毕,于室温下搅拌反应12h.过滤,滤液减压浓缩,剩余物用二氯甲烷提取3次,合并有机相,无水Na2SO4干燥,过滤,滤液减压浓缩,得淡黄色油状物038-1 41.7g,收率88.7%(质量分数).

(2)(R)-2,3-缩亚异丙基甘油醇甲烷甲磺酰酯(038-2)的制备

在反应瓶中加入上步制备的化合物038-1 5g(38mmol)和二氯甲烷5ml,搅拌溶解,于冰浴冷却下搅拌滴加三乙胺[(Et)3N]8ml(5.8g,57.46mmol).滴加毕,搅拌10min,再慢慢在搅拌下滴加甲磺酰氯[4.3g(38mmol)]甲烷(5ml)液,滴完.滴毕,继续搅拌反应4h.撤去冰浴,加水20ml,充分搅拌后静置分层,分取有机相,依次用饱和NaHCO3水溶液洗,水洗涤3次,再用饱和氯化钠水溶液洗涤,无水Na2SO4干燥,过滤,滤液减压浓缩,得淡黄色油状物8.42g,收率98%.

(3) 苯甲酰胞嘧啶（038-3）的制备

在反应瓶中加入胞嘧啶10 g(90.09mmol)、吡啶800ml,搅拌1h.慢慢滴加苯甲酰氯[19g(135.2mmol)]的吡啶(20ml)溶液,滴毕,继续在室温搅拌反应5h.过滤,抽干,得白色固体038-3 15.1g,收率78%,mp263 ºC分解.

(4)(S)-N1-[2,3-O-缩亚异丙基-2,3-(二羟基)甘油醇]-N4-苯甲酰胞嘧啶(038-4)的制备

在反应瓶中加入上步制备的化合物038-3 3g(13.95mmol)、DMSO 30ml,搅拌至半透明状,升温至150 ºC ,加入叔丁醇钾2.34g(0.205mmol),再滴加化合物038-2 3.16g(14mmol)溶于二氯甲烷10ml溶液,在同温度下搅拌反应2h.降至室温,加入二氯甲烷20ml,搅拌充分后静置分层,分去水相,取有机相用无水Na2SO4干燥,过滤,滤液减压浓缩,得淡黄色固体038-4 2.10g,收率45.6%,mp193~194 ºC .

(5) (S)-N1-[2,3-(二羟基)甘油醇]-N4-苯甲酰胞嘧啶(038-5)的制备

在反应瓶中加入上步制备的化合物038-4 2.1g(6.3mmol)和甲醇15ml,拌溶解,加入浓盐酸

5ml,室温搅拌反应3h.产生大量白色固体,过滤,滤饼用少量甲醇洗涤,60 ºC 下干燥,得白色固体038-5 1.69g,收率93%,mp190~192 ºC .

(6).(S)-N1-[(3-三苯甲基-2-羟基)甘油醇]-N4-苯甲酰胞嘧啶(038-6)的制备

在反应瓶中加入上步制备的化合物038-5 1.69g(5.84mmol)、吡啶（Py）8.8ml,拌溶解,升温至120 ºC .在该温度下和搅拌下加入三苯甲基氯2.25g(8.13mmol)、4-二甲基氨基吡啶(DMAP)88mg(0.7mmol),在同温度下搅拌反应15h.降至室温,将反应液中吡啶减压蒸除,加入二氯甲烷10ml,充分振摇溶解,依次用3.3mol/L盐酸水溶液洗,水洗3次,再用饱和NaCl水溶液洗涤,取有机相用无水Na2SO4干燥,过滤,滤液减压浓缩,得白色固体038-6 2.64g,收率81.9%,mp122~124 ºC .

(7).(S)-N1-[(3-三苯甲基-2-乙基膦酸甲氧基)甘油醇]-N4-苯甲酰胞嘧啶(038-7)的制备

在反应瓶中加入上步制备的化合物038-6 0.5g(0.94mmol)和无水乙腈6ml,搅拌下加入二乙基[(对甲苯磺酸)甲基]膦酸酯(I)0.48g(1.5mmol)和K2CO3 0.2g,于60 ºC 搅拌反应12h.过滤,除去不溶物,加入水5ml和乙酸乙酯10ml,充分搅拌或振摇后倒入分液漏斗静置分层,分取有机相用饱和NaHCO3水溶液洗涤,用水洗涤2次,有机相用无水Na2SO4干燥,过滤,滤液减压浓缩得黏稠状液体产物038-7 3.75g,未进一步纯化,直接用于下一步反应.

(8).(S)-N1-[(3-羟基-2-乙基膦酸甲氧基)甘油醇]-N4-苯甲酰胞嘧啶（038-8）的制备

在反应瓶中加入上步制备的化合物038-7粗品3.75g(5.5mol)、三氯甲烷30ml,搅拌下再加入三氟乙酸20ml,在室温下搅拌反应5h.反应毕,用饱和NaHCO3水溶液调至PH7,用二氯甲烷提取,分去水相,有机相用无水Na2SO4干燥,过滤,滤液减压浓缩,得黏稠状液体产物 038-8 2.75g,无需纯化,直接用于下步反应.

(9).(S)-N1-[(3-羟基-2-膦酸甲氧基)甘油醇]-N4-苯甲酰胞嘧啶(038-9)的制备

在反应瓶中加入上步制备的化合物038-8 2.75g(6.25mmol)(粗品)、二氯甲烷15ml,于室温搅拌30min.加入三甲基溴硅烷2.86g(3.6mmol),室温下搅拌反应18h.将反应液减压浓缩至干,剩余物加乙醇40ml和水10ml混合,再搅拌5h.产生大量固体,过滤,干燥,得白色固体038-9 1.29g,收率68%(以化合物038-7计,3步收率),mp184~186 ºC .

(10)[[(1S)-2-(4-氨基-2-氧代-1(2H)-嘧啶基)-1-(羟甲基)乙氧基]甲基]酸(昔多呋韦)038的合成

在反应瓶中加入上步制备的化合物038-9 1.29g(3.36mmol)和浓氨水5ml,于室温搅拌反应3h,应毕,将反应液减压浓缩得白色固体,加水3ml溶解,慢慢在搅拌下加入浓盐酸调至PH3.5,室温搅拌反应5h.减压浓缩得白色固体0.82g,用甲醇重结晶,得白色固体0.66g,收率84%,mp261 ºC (分解)。

 

 

用途

本品为开环核苷酸类似物,是抗巨细胞病毒(CMV)新药,对人CMV很强的抑制作用,活性是更昔洛韦(Ganciclovir)的10余倍;对其他疱疹病毒,如I型和II型单纯疱疹病毒(HSV-I)、HSV-II)、水痘-带疹病毒(VZV)、E-B病毒、疱疹6型病毒(HHV-6)、腺病毒及人乳头瘤状病(HPV)亦有很强的活性.本品与膦甲酸钠(Foscanet sodium)、阿昔洛韦(Aciclovir)以及齐多夫定(Zidovudine)合用有加成或协同效应.作用机制是在细胞胸苷激酶的作用下转化为活性代谢物单磷酸酯、二磷酸酯及磷酸胆碱的加成物，这些活性物抑制DNA聚合酶,竞争性地抑制脱氧胞嘧啶核苷-5'-三磷酸酯整合人病毒的DNA,缓DNA成,并使病毒DNA去稳定性,从而抑制病毒复制.因本品活性形态受细胞酶而不是病毒酶的作用,故病毒的突变不会使本品产生耐药性.临床上本品用于治疗敏感病毒引起的感染,如CMV视网膜炎、AIDS患者黏膜及皮肤HSV-I型和HSV-II型感染、乳头状瘤病毒感
染等。本品毒性小，但有一定肾毒性，与丙磺舒合用可降低其肾毒性。

安全信息

危险运输编码：暂无

危险品标志：暂无

安全标识：暂无

危险标识：暂无

文献

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备注

暂无

表征图谱