氟达拉滨 Fludarabine

编号系统

CAS号：75607-67-9

MDL号：暂无

EINECS号：暂无

RTECS号：暂无

BRN号：暂无

PubChem号：暂无

物性数据

1.性状：从乙醇/水结晶。

2.熔点（ºC）：260

3.溶解性：微溶于水、有机溶剂。单磷酸盐溶于水。

毒理学数据

暂无

生态学数据

暂无

分子结构数据

暂无

计算化学数据

1.疏水参数计算参考值（XlogP）:无

2.氢键供体数量:5

3.氢键受体数量:12

4.可旋转化学键数量:4

5.互变异构体数量:3

6.拓扑分子极性表面积186

7.重原子数量:24

8.表面电荷:0

9.复杂度:514

10.同位素原子数量:0

11.确定原子立构中心数量:4

12.不确定原子立构中心数量:0

13.确定化学键立构中心数量:0

14.不确定化学键立构中心数量:0

15.共价键单元数量:1

性质与稳定性

暂无

贮存方法

暂无

合成方法

1.       2,6-二乙酰氨基-9-β-(2’,3’,5’-O-三苄基-D阿拉伯糖基)嘌呤的制备

在反应瓶中加入四氯乙烯30ml、2,3,5-O-三苄基-D-阿拉伯糖基氯代物24.2g(9.5mmol)和2,6-二乙酰氨基嘌呤12.2g(11.5mmol),搅拌溶解,再加入二甲基氨基吡啶(DMAP)1.44g(11.8mmol)和4A分子筛9.5g,氩气保护下搅拌回流2h.冷至室温,抽滤,滤饼用CH2Cl2(20ml×3)洗.合并滤液和洗液,减压蒸干得棕色黏稠液2,6-二乙酰氨基-9-β-(2’,3’,5’-O-三苄基-D阿拉伯糖基)嘌呤5.6g,收率91.6%.

2.       2,6-二氨基-9-β-(2’,3’,5’-O-三苄基-D阿拉伯糖基)嘌呤的制备

在反应瓶中加入1mol/L甲醇钠的甲醇溶液240ml,和2,6-二乙酰氨基-9-β-(2’,3’,5’-O-三苄基-D阿拉伯糖基)嘌呤14.0g(21.9mmol),在氩气保护下搅拌回流4h.冷至0 ºC下搅拌过夜.抽滤,冷甲醇(10ml×2)洗固体,得土黄色固体9.8g,收率80.6%.mp160~162 ºC.

3.       9-β-(2’,3’,5’-O-三苄基-D阿拉伯糖基)-2-氟腺嘌呤的制备

在反应瓶中加入THF20ml和2,6-二氨基-9-β-(2’,3’,5’-O-三苄基-D阿拉伯糖基)嘌呤3.60g(6.50mmol),搅拌溶解,冰盐浴冷至内温-10 ºC,分别缓慢滴加40%(质量分数)HBF416.3ml(100mmol) 和饱和亚硝酸钠水溶液2.7ml(19.4mmol).保持内温-10 ºC搅拌1.5h后,补加饱和亚硝酸钠水溶液3.0ml(21.6mmol). 在-10 ºC继续搅拌1h.TLC显示反应完全.于0~5 ºC搅拌1h.于0~5 ºC滴加50%(质量分数)NaOH水溶液调至Ph7~8.用CH2Cl2(25ml×3)提取,有机层经饱和食盐水洗,无水Na2SO4干燥.过滤,滤液减压蒸除溶剂,剩余物中加入氨/甲醇饱和溶液60ml,冰箱中放置过夜.减压浓缩至干,用甲醇重结晶,得无色晶体9-β-(2’,3’,5’-O-三苄基-D阿拉伯糖基)-2-氟腺嘌呤1.47g,收率40%,mp154~157 ºC.

4.       9-β-D-阿拉伯糖基-2-氟腺嘌呤(氟达拉宾)的合成

在反应瓶中加入甲醇16ml和9-β-(2’,3’,5’-O-三苄基-D阿拉伯糖基)-2-氟腺嘌呤1.4g(2.5mmol),搅拌悬浮,再加入10%(质量分数)Pd/C2.65g和甲酸铵1.29g(20.5mmol).氩气保护下搅拌回流2h后补加甲酸铵0.54g(8.58mmol),继续搅拌1h.TLC显示反应完全,冷至室温,过滤,用甲醇(10ml×2)洗,减压浓缩得棕红色黏稠液,用水/甲醇(体积比2:1) 重结晶得灰白色固体9-β-D-阿拉伯糖基-2-氟腺嘌呤(氟达拉宾)0.639g,收率88.9%,mp260 ºC.

5.       9-β-D-阿拉伯糖基-2-氟腺嘌呤-5’-磷酸盐(磷酸氟达拉宾)的合成

在反应瓶中加入磷酸三乙酯[(EtO)3PO]2.3ml和9-β-D-阿拉伯糖基-2-氟腺嘌呤(氟达拉宾)0.25g(0.88mol), 搅拌悬浮,在氩气保护下,冰浴冷至0 ºC,搅拌下缓慢滴加POCl30.18ml(1.95mmol).加毕,0 ºC搅拌3.5h. 补加POCl30.06ml(0.65mmol), 继续在0 ºC搅拌5h,TLC显示反应完全.过滤,冷水洗滤渣,合并洗液和滤液,冷至0 ºC, 滴加50%(质量分数)NaOH水溶液调至pH2, 用CH2Cl2提取(10ml×2), 水层再经50%(质量分数) NaOH水溶液调至pH2,. 加入活性炭, 室温搅拌1h. 抽滤,滤液经减压浓缩得白色固体,用水重结晶,得白色固体9-β-D-阿拉伯糖基-2-氟腺嘌呤-5’-磷酸盐(磷酸氟达拉宾)195mlg, 收率60.5%,mp200~202 ºC (分解).

用途

其磷酸基在血液中被迅速裂开(去磷酸作用)生成代谢物9-β氟阿糖腺苷(F-ara-A),进入细胞内经磷酸化变成具抗肿瘤活性的F-ara-ATP.本品的抗肿瘤机制涉及参入肿瘤细胞DNA或RNA链,使链停止延伸,以达到抑制DNA或RNA合成的目的.临床用于治疗其他疗法无效的慢性淋巴细胞性白血病.

安全信息

危险运输编码：暂无

危险品标志：暂无

安全标识：暂无

危险标识：暂无

文献

【1】 Merck Index.13th:4152. 【2】 Brockman R W,et al,Biochem Pharmacol,1977,26:2193. 【3】 国外医药: 合成药、生化药、制剂分册,1994,15:176-177. 【4】 Montgomery J A,et al,J Heterocycl Chem,1979,16:157-160. 【5】 Glaudemans C P J,et al,J Am Chem Soc,1965,87:4636-4641. 【6】 Montgomery J A,et al,J Med Chem,1969,12:498. 【7】 US,4210745.1980. 【8】 US,4357324.1982. 【9】 WO,9108215.1991. 【10】 田强,杨劲松等.化学研究与应用,2006,18:570-572.

备注

暂无

表征图谱