辛伐他汀 Simvastatin

编号系统

CAS号：79902-63-9

MDL号：MFCD00072007

EINECS号：暂无

RTECS号：EK7798000

BRN号：暂无

PubChem号：24724617

物性数据

1.       性状：白色结晶性粉末。

2.       密度（g/mL,25/4℃）：1.11

3.       相对蒸汽密度（g/mL,空气=1）：未确定

4.       熔点（ºC）：135-138

5.       沸点（ºC,常压）：未确定

6.       沸点（ºC,5.2kPa）：未确定

7.       折射率：未确定

8.       闪点（ºC）：未确定

9.       比旋光度（º）：未确定

10.    自燃点或引燃温度（ºC）：未确定

11.    蒸气压（kPa,25ºC）：未确定

12.    饱和蒸气压（kPa,60ºC）：未确定

13.    燃烧热（KJ/mol）：未确定

14.    临界温度（ºC）：未确定

15.    临界压力（KPa）：未确定

16.    油水（辛醇/水）分配系数的对数值：未确定

17.    爆炸上限（%,V/V）：未确定

18.    爆炸下限（%,V/V）：未确定

19.    溶解性：易溶于乙醇、丙酮或乙腈，较难溶于乙醚，几不溶于水。

毒理学数据

暂无

生态学数据

通常对水是不危害的，若无政府许可，勿将材料排入周围环境。

分子结构数据

1、   摩尔折射率：116.37

2、   摩尔体积（cm³/mol）：376.5

3、   等张比容（90.2K）：964.6

4、   表面张力（dyne/cm）：43.0

5、   介电常数：

6、   偶极距（10^-24cm³）：

7、   极化率：46.13

计算化学数据

1、   疏水参数计算参考值（XlogP）：4.7

2、   氢键供体数量：1

3、   氢键受体数量：5

4、   可旋转化学键数量：7

5、   拓扑分子极性表面积（TPSA）：72.8

6、   重原子数量：30

7、   表面电荷：0

8、   复杂度：706

9、   同位素原子数量：0

10、   确定原子立构中心数量：0

11、   不确定原子立构中心数量：0

12、   确定化学键立构中心数量：0

13、   不确定化学键立构中心数量：0

14、   共价键单元数量：1

性质与稳定性

远离氧化物。

贮存方法

存放在密封容器内，并放在阴凉，干燥处。储存的地方必须远离氧化剂。避光保存。

合成方法

洛伐他汀(Lovastatin)(I，50.30g，0.124mo1)和正丁胺(42ml，0.42mo1)，在25℃：混合，然后在80℃下加热1h。冷却25℃，减压蒸出过量的正丁胺，得59.4g化合物(Ⅱ)，收率100%，直接用于下步反应。
上述得到化合物(Ⅱ)的粗品，在25℃溶于132ml二甲基甲酰胺，加人咪唑(19.59g，0.288mo1)和叔丁基二甲基氯化硅(TBSCl，44.4g，0.288mo1)，在60℃下加热6h。冷至12℃，加入无水甲醇(5.8ml，0.143mo1)，在15℃下搅拌30min，加入1.5 L环己烷和750ml 5%碳酸氢钠溶液，剧烈搅拌。分层，分出环己烷层，用750ml 5%碳酸氢钠溶液和750ml水洗。在常压浓缩至．580ml，再加入经分子筛干燥的600ml四氢呋喃，再常压浓缩至870ml。HPLC显示其中有86.9g化合物(Ⅲ)，收率99%，直接用于下步反应。
经分子筛干燥的吡咯烷(25.1ml，0.301mo1)和192ml四氢呋喃混合，冷至-18℃，加入正丁基锂的己烷溶液(1.60mol/L，181ml，0.290mo1)，维持在-10℃，约15min加毕，然后在-20℃再反应15min。如此得到的吡咯烷基锂溶液，冷至-20℃备用。将上述得到的化合物(Ⅲ)的四氢呋喃-环己烷溶液冷至-35℃，在剧烈搅拌下，加入冷至-20℃的吡咯烷基锂溶液，维持在-30℃。加毕，在-35～-30℃搅拌2h，然后一次性加入碘甲烷(12.2ml，0.196mo1)，此时因放热反应，温度会升至20℃，再冷至-30℃，并在此温度搅拌1h。升至-10℃，再搅拌20min。加入550ml水，剧烈搅拌10min，分出有机层，用550ml 10℃的1mol/L盐酸洗。减压浓缩至20%体积，其中含化合物(Ⅳ)，直接用于下步反应。
往上述得到的化合物(Ⅳ)的溶液中加入690ml甲醇，再加入45.7ml水和甲磺酸(1.5ml，0.023mo1)，在30℃搅拌5h，即形成化合物(V)，直接用于下步反应。
往上述得到的化合物(V)的溶液中，在25℃加入373ml 2mol/L氢氧化钠溶液，在常压下加热，并进行蒸馏，当气相温度达到72～73℃，液相温度达到78～80℃时，不再收集蒸出馏。剩下的溶液搅拌回流2h，再冷至40℃。减压蒸出大部分甲醇，再加入228ml水加以稀释。冷至10℃，用3mol/L盐酸调至PH=6～7。加入990ml乙酸乙酯，用3mol/L盐酸继续调至Ph=5.0。搅拌后分层，分出乙酸乙酯层，加入225ml甲醇。在1h中，加入75ml氨水-甲醇(1：3)的溶液，然后在45℃搅拌15min。在2.5h中，缓慢冷至-10℃，并在-10℃：搅拌1～2h。滤出铵盐(Ⅵ)结晶，用冷的乙酸乙酯-甲醇(3.5：1)洗，在35℃干燥过夜，得51.37铵盐(Ⅵ)，收率90.9％(以洛伐他汀计)。用乙腈重结晶可得到分析用的样品。
将该铵盐(Ⅵ)的粗品悬浮于1.03L甲苯中，通入氮气于100℃加热6h。冷至25℃，加入2.5g Darco KB，在25℃搅拌30min。过滤，滤液减压浓缩至油状物，加入140ml环己烷，再浓缩。再加入600ml环己烷，回流全溶。冷至10℃，搅拌1h。过滤收集结晶，用250ml冷环己烷洗，真空30～35℃干燥，得44.6g辛伐他丁，收率94.2%。以甲醇-水重结晶，得到分析用的样品。

用途

HMG-CoA还原酶抑制剂，可降低血清总胆醇的浓度，抑制胆固醇合成。用于其它治疗无效或不能耐受，且胆固醇水平超过7.8mmol/L原发性高胆固醇血症的治疗。

本品为HMG-CoARI还原酶抑制剂(羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂)。口服吸收后的水解产物在体内竞争性地抑制胆固醇合成过程中的限速酶----羟甲基戊二酰辅酶A还原酶，使胆固醇的合成减少，也使低密度脂蛋白受体合成增加。主要作用部位在肝脏，能降低血胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平，中度降低血清甘油三酯和增高血高密度脂蛋白水平。由此对动脉粥样硬化和冠心病的防治产生作用。临床用于对高胆固醇血症(包括原发性高胆固醇血症和纯合子家族性高胆固醇血症)的治疗。本品还可以用于冠心病的防治，减少冠心病的死亡危险性)减少非致死性心肌梗死的危险性)减少脑卒中和短暂性脑缺血的危险性等，是目前国际上最流行的调血脂药物。

安全信息

危险运输编码：UN3077 9/PG 3

危险品标志：暂无

安全标识：暂无

危险标识：暂无

文献

【1】 Merck Index.13th:8613. 【2】 罗明生主编.现代临床药物大典.成都:四川科学技术出版社,2001:496. 【3】 Ellison D K,et al.Anal Profiles Drug Subs Excip.Lancet,1994,359-388. 【4】 Scandinavian Simvastatin Survival Study Group.Lancet,1994,344:1383. 【5】 Ose L,et al.Clin Cardiol,2000,23:39. 【6】 Stein E,et al.Am J Cardiol,2000,86:406. 【7】 EP,033538.1981. 【8】 US,4444784.1984. 【9】 Hoffman W F,et al.J Med Chem,1986,29:849-852. 【10】 EP,299656.1989. 【11】 Smith J M,et al.Atherosclerosis,1997,134:133. 【12】 Aiberts A W.Cah Nutr Bict,1988,23:231-234. 【13】 US,5393893.1995. 【14】 Alberts D,et al.J Org Chem,1991,56:4929-4923. 【15】 Mol M J,et al.Lancet,1986,2:936. 【16】 Simons L A,et al.Med J Aust,1987,147:65. 【17】 Gilman H,et al.Rec Trav Chim,1928,47:1058. 【18】 Corson B B,et al.J Am Chem Soc,1929,51:1950. 【19】 Reichstein T,et al.Helv Chem Acta,1935,18:721. 【20】 任素梅等.中国药物化学杂志,2003,13:38-39.

备注

暂无

表征图谱