特比萘芬盐酸盐 trans-N-(6,6-Dimethyl-2-hepten-4-ynyl)-N-methyl-1-naphthylmethylamine Hydrochloride

编号系统

CAS号：78628-80-5

MDL号：暂无

EINECS号：245-385-8

RTECS号：QJ8600100

BRN号：暂无

PubChem号：暂无

物性数据

1.       性状：白色粉末。

2.       密度（g/mL,20/4℃）：1.4401

3.       相对蒸汽密度（g/mL,空气=1）：未确定

4.       熔点（ºC）：195~198

5.       沸点（ºC,常压）：未确定

6.       沸点（ºC,5.2kPa）：未确定

7.       折射率：未确定

8.       闪点（ºC）：未确定

9.       比旋光度（º）：未确定

10.    自燃点或引燃温度（ºC）：未确定

11.    蒸气压（kPa,25ºC）：未确定

12.    饱和蒸气压（kPa,60ºC）：未确定

13.    燃烧热（KJ/mol）：未确定

14.    临界温度（ºC）：未确定

15.    临界压力（KPa）：未确定

16.    油水（辛醇/水）分配系数的对数值：未确定

17.    爆炸上限（%,V/V）：未确定

18.    爆炸下限（%,V/V）：未确定

19.    溶解性：易溶于甲醇)二氯甲烷#溶于乙醇#微溶于水。

毒理学数据

2、   生殖毒性：雌性大鼠TDLo：3,960mg/kg/日

大鼠1世代生殖毒性试验：NOAEL：1,000ppm(相当于50 mg/kg/日に)。没有任何影响。

小鼠2世代生殖毒性试验：最低剂量2,500ppm（相当于437 mg/kg/日に），出现异常。肾脏、肝脏重量增加、雄性生殖器重量减少。由于给量过高，无法得出NOAEL。

3.LD50(mg/kg)小鼠#静脉注射393,经口4000;大鼠,静脉注射213,经口4000.

生态学数据

通常对水是不危害的，若无政府许可，勿将材料排入周围环境。

分子结构数据

暂无

计算化学数据

1.疏水参数计算参考值（XlogP）:无

2.氢键供体数量:1

3.氢键受体数量:1

4.可旋转化学键数量:5

5.互变异构体数量:无

6.拓扑分子极性表面积3.2

7.重原子数量:23

8.表面电荷:0

9.复杂度:428

10.同位素原子数量:0

11.确定原子立构中心数量:0

12.不确定原子立构中心数量:0

13.确定化学键立构中心数量:1

14.不确定化学键立构中心数量:0

15.共价键单元数量:2

性质与稳定性

常温常压下稳定，远离氧化剂。

贮存方法

存放在密封容器内，并放在阴凉，干燥处。储存的地方必须远离氧化剂。远离火源。

合成方法

1.1,1-二氯-3,3-二甲基丁烷的制备在反应瓶中加入氯代叔丁烷186g(2mol)、无水三氯化铝9g,冷至-30ºC.在
搅拌下通入氯乙烯气体(由1,2-二氯乙烷250g,NaOH150g和无水乙醇200ml在50~90ºC反应制得),约1.5h通完,然后在30min内,缓慢升温至-15ºC.在剧烈搅拌下,加入200mol/L盐酸150ml,分出有机层,用水(100ml×2)洗涤,无水MgSO4干燥,过滤#将滤液在室温下减压除去过量的氯乙烯,得粗品1,1-二氯-3,3-二甲基丁烷311g(定量),可直接用于下步反应,分析样品经蒸馏制得.

2.叔丁基乙炔的制备

在反应瓶中加入KOH115g(2mol)和DMSO200ml,反应瓶上的冷凝管通50ºC的温水,反应瓶用油浴加热至140ºC,在搅拌下滴加上步制备的化合物1,1-二氯-3,3-二甲基丁烷77.5g(0.5mol),2h加完,再在140~170ºC搅拌反应10h.得粗产物32g,经蒸馏得经蒸馏得叔丁基乙炔26g,收率63.41%,

3.6,6-二甲基庚-1-烯-4-炔-3-醇的制备

在干燥的反应瓶中加入干燥的镁屑25.20g(1.04mol)、无水乙醚400ml,于室温搅拌下滴加新蒸馏的溴乙烷127g(1.16mol)的无水乙醚80ml溶液,滴加速度以能保持乙醚回流为准#加完后继续搅拌回流反应2h.在室温下,向反应瓶内形成的EtMgBr乙醚溶液中,搅拌滴加上步制备的化合物叔丁基乙炔82g(1mol)的无水乙醚(120ml)溶液,约3h滴加完,室温继续搅拌,直至白色固体形成,放置过夜.在冰/盐浴冷却下,在形成的炔烃格氏试剂的乙醚悬浊液中,于搅拌下滴加新蒸馏的丙烯醛60g(1.07mol)的无水乙醚100ml溶液,约3.5h加完,滴毕,于室温下搅拌过夜.在冰浴冷却下和搅拌下加入NH4Cl饱和水溶液150ml,搅拌充分后静置分层,分出醚层,水层用乙醚(100ml×3)提取,合并有机层#用饱和NaCl水溶液100ml洗涤,无水Na2SO4干燥,过滤,滤液蒸去乙醚后减压蒸馏,得6,6-二甲基庚-1-烯-4-炔-3-醇85g,收率59.06%.

4.1-溴-6,6-二甲基-2-烯-4-炔的制备
在反应瓶中加入48%氢溴酸(HBr)250ml和PBr350g,于40ºC下剧烈搅拌,直至形成均相混合物,然后在23M下搅拌滴加上步制备的化合物6,6-二甲基庚-1-烯-4-炔-3-醇[71g(0.51mol)]的乙醇(85ml)溶液,2h加完,加毕于室温继续搅拌反应2h将反应混合物倒入400ml冰水中,用正己烷(150ml×3)提取,提取液用水洗至中性,无水Na2SO4干燥,过滤,将滤液中正己烷蒸除,得粗品1-溴-6,6-二甲基-2-烯-4-炔100.6g,收率98.6%,可
直接用于特比萘芬的合成.

5.N-甲基-1-萘甲胺的制备
在反应瓶中加入30%甲胺的乙醇溶液300ml,冰浴冷却下,于搅拌下滴加1-氯甲基萘[51g(0.29mol)]的无水乙醇(120ml)溶液,约2h内滴加完,滴毕,搅拌片刻,于室温下放置过夜,反应液浓缩回收溶剂,将剩余物溶于氯仿150ml中,依次用1mol/LNaOH水溶液300ml洗涤,水洗,无水Na2SO4干燥,过滤,滤液浓缩回收溶剂,剩余物减压蒸馏,收集130~140ºC/0.5kPa馏分,得N-甲基-1-萘甲胺30.6g,收率61.6%.

6.N-[(2E)-6,6-二甲基庚-2-烯-4-炔基]-N-甲基-1-萘甲胺盐酸盐(盐酸特比萘芬)的合成
在反应瓶中加入上步制备的化合物N-甲基-1-萘甲胺89.5g(0.52mol、无水Na2CO3 55.3g(0.52mol)和DMF500ml,于冰浴冷却下,搅拌滴加第4步制备的化合物1-溴-6,6-二甲基-2-烯-4-炔100g(0.50ml),用乙醚(200ml×2)提取,有机层用水洗Na2SO4干燥,过滤,滤液蒸去乙醚,剩余物经300g硅胶过滤[用甲苯/乙酸乙酯(4:1)洗脱],滤液和洗脱液合并,蒸去溶剂后的油状物溶于200ml乙醇,在冷却下慢慢加入浓盐酸(搅拌下),调至pH4左右,减压蒸去乙醇,剩余物在室温真空干燥过夜,再将其溶于异丙醇200ml中,冷却,加入乙醚670ml,冰浴冷却放置过夜.过滤,用异丙醇/乙醚(1:1)洗涤滤饼,抽干,得白色结晶,再经异丙醇/乙醚重结晶得盐酸特比萘芬68.2g,收率41.6%.

用途

本品为第一个口服有效的烯丙胺类抗真菌药,其作用机理是抑制真菌鲨烯环氧酶,干扰真菌细胞麦角醇的生物合成.本品抗菌谱广,活性强,体外对皮癣菌、丝状体、二形体和暗色孢科真菌、酵母菌、曲霉菌、皮炎芽酵母菌)光孢短柄帚霉菌、荚膜组织胞浆菌)近平滑骰丝酵母等有杀菌作用,对白色念珠菌有抑制作用,对墨西哥利曼原虫有抑制作用.对皮癣菌、曲霉菌的活性比萘替芬、酮康唑、伊曲康唑、克霉唑、灰黄霉素、和两性霉素B等强.临床用于治疗皮肤真菌感染(脚癣、股癣和体癣)和指甲真菌感染,治愈率高达80%~95%,复发率低(第2个月为0,第15个月为6%~10%).

安全信息

危险运输编码：UN 3077 9/PG 3

危险品标志：刺激 危害环境

安全标识：S26 S60 S61 S36/S37/S39

危险标识：R36/37/38 R50/53

文献

1 Merck Index. 13th:9231.;2 Petranyi G,et al.Science,1984,224:1239.;3 Ryder N S. Antimicrob Ag Chemother,1985,27:252.;4 Shadomy S, et al.Sabouraudia,1985,23:125.;5 Ganzinger U,et al.Proc 13th Int Congr Chemother,1983,6:116/52.;6 J Am Acad Dermatol,1990,23(Suppl):775-812.;7 Eavans E G V,et al.Brit Med J,1999,318:1031.8 罗明生主编.现代临床药物大典.成都:四川科学技术出版社,2001.139.;9 EP,24587.1981.;10 US,4755534.1988.;11 Stutzütz A,et al,J MedChem,1984,27:1593.;12 陈卫平等.中国医药工业杂志,1989,20:49-52;13 WO,0177064.2001.;14 US,5817875.1998.;15 Beil,12(2):740.;16 章思规等编著.精细化品及中间体手册下卷.北京:化学工业出版社,2004:1246-1247.;17 Spitzy K H,et al.Proceedings of the 13th International Congress of Chemotherapy,1983,Setion20,pl.Egermann.;18 Ishiganmi J(ed.),Proceedings of the 14th Internation Congress of Chenotherapy,1985,pl1946,Universuty of Tokyo Press,Tokyo.;19 Ganzinger U,et al.Acta Derm Venereol,1986,121(Suppl):155.;20 Trost B M,et al,J Org Chem,1979,44:451.;21 Genet J P,et al,Tetrahedron Lett,1983,24:2745.;22 周学良主编.精细化工产品手册:药物.北京:化学工业出版社,2003:180-181.;23 Balfour J A,et al.Drugs,1992,43:259.;24 周伟澄主编.高等药物化学选论.北京:化学工业出版社,2006:166.;25 四川美康医药软件研究开发有限公司主编.药物临床信息参考.成都:四川出版集团四川科学技术出版社,2006:270-271.

备注

暂无

表征图谱