沙美特罗 Salmeterol

编号系统

CAS号：89365-50-4

MDL号：暂无

EINECS号：暂无

RTECS号：CZ6457000

BRN号：暂无

PubChem号：暂无

物性数据

一、物性数据

1.        性状：不确定

2.       密度（g/mL,25/4℃）：不确定

3.       相对蒸汽密度（g/mL,空气=1）：不确定

4.       熔点（ºC）：137-138

5.       沸点（ºC,0.67kpa或5 mmHg）：不确定

6.       折射率：不确定

7.       闪点（ºC）：不确定

8.       比旋光度（ºC）：不确定

9.       自燃点或引燃温度（ºC）不确定

10.    蒸气压（kPa,25ºC）：不确定

11.    饱和蒸气压（kPa,60ºC）：不确定

12.    燃烧热（KJ/mol）：不确定

13.    临界温度（ºC）：50.3

14.    临界压力（KPa）：不确定

15.    油水（辛醇/水）分配系数的对数值：不确定

16.    爆炸上限（%,V/V）：不确定

17.    爆炸下限（%,V/V）：不确定

18.    溶解性：易溶于甲醇，微溶于乙醇、氯仿或异丙醇，难溶于水。

毒理学数据

           其他多剂量毒性：大鼠经口TDLo：5600 μg/kg/28D-I；

生态学数据

暂无

分子结构数据

1、   摩尔折射率：121.83

2、   摩尔体积（cm³/mol）：373.6

3、   等张比容(90.2K)：985.4

4、   表面张力(dyne/cm)：48.3

5、   极化率(10-24cm³)：48.29

计算化学数据

1.疏水参数计算参考值（XlogP）:3.9

2.氢键供体数量:4

3.氢键受体数量:5

4.可旋转化学键数量:16

5.互变异构体数量:3

6.拓扑分子极性表面积82

7.重原子数量:30

8.表面电荷:0

9.复杂度:403

10.同位素原子数量:0

11.确定原子立构中心数量:0

12.不确定原子立构中心数量:1

13.确定化学键立构中心数量:0

14.不确定化学键立构中心数量:0

15.共价键单元数量:1

性质与稳定性

暂无

贮存方法

2-8°C冷藏

合成方法

4-苯基丁醇、1,6-二溴己烷、四丁基铵硫酸氢盐和50%氢氧化钠水溶液，在65～70℃加热4h，得到的化合物和3-羟甲基-4,α-二羟基苯乙胺缩合，即得沙美特罗。

1.       5-(溴乙酰基)-2-羟基苯甲醛的制备

在反应瓶中加入无水二氯甲烷120ml、无水三氯化铝53.2g(0.4mol),于室温和搅拌下加入溴乙酰氯24.1g(0.12mol)的二氯甲烷30ml溶液,搅拌30min后,往该混合物滴加水杨醛12.2g(0.1mol)的二氯甲烷30ml溶液,加毕,将混合物搅拌回流反应14~18h.然后小心将反应液倾入冰和水的混合物中.水层用二氯甲烷提取,合并有机相,用水50ml洗涤,再用盐水50ml洗涤,有机相用无水MgSO4干燥,过滤,滤液减压蒸除溶剂,剩余物用CH2Cl2/己烷重结晶,得黄色针状结晶5-(溴乙酰基)-2-羟基苯甲醛16.0g,收率66%,mp117.5~118 ºC.

2.       [4-[(6-溴己基)氧基]丁基]苯的制备

在反应瓶中加入无水THF100ml和NaH 2.9(0.073mol)(分散在矿物油中产品,含量60%),在N2保护下及搅拌悬浮条件下于室温滴加4-苯基丁醇10.0g(0.067mol)的无水THF50ml溶液,滴毕,于同温度下搅拌反应2h.再滴加1,6-二溴己烷48.8g(0.2mol)TBAB(四丁基溴化铵)100mg.加毕,将混合物搅拌7h.加水40ml,用乙醚(120×3)提取,合并有机相,无水Na2SO4干燥,过滤,滤液蒸除溶剂,剩余物经硅胶柱色谱[洗脱剂为乙酸乙酯/己烷(1:10)]纯化,经处理,得清澈的无色液体[4-[(6-溴己基)氧基]丁基]苯16.9g,收率81%.

3.       N-[6-(4-苯基丁氧基)己基]苯甲胺的制备

在反应瓶中加入DMSO和上步制得的化合物[4-[(6-溴己基)氧基]丁基]苯3.14g(10mmol),搅拌溶解,加入苄胺(BzNH2)2.14g(20mmol)、三乙胺1.0g(10mol)和碘化钠(NaI)90mg,将混合物于室温搅拌反应17h.然后加入乙醚200ml、10%NaOH 20ml和盐水80ml,充分搅拌后,静置分层,分取有机相,用盐水洗,干燥,过滤,滤液浓缩,剩余物经硅胶柱色谱(洗脱剂为CH2Cl2/甲醇)纯化,后处理后得淡黄色油状物N-[6-(4-苯基丁氧基)己基]苯甲胺2.4g,收率70%.

4.       2-羟基-5-[[[6,6-(4-苯基丁氧基)己基苄基]氨基]乙酰基]苯甲醛的制备

在反应瓶中加入上步产物N-[6-(4-苯基丁氧基)己基]苯甲胺1.36g(4mmol)和5-(溴乙酰基)-2-羟基苯甲醛0.49g(2mmol),再加入乙腈或异丙醇20ml,搅拌加热至回流,搅拌回流反应1h.加入乙醚30ml,将混合物于冰箱中急冷,析出固体沉淀,过滤,滤液蒸除溶液,剩余物经硅胶柱色谱(洗脱剂为CH2Cl2/甲醇)纯化,得2-羟基-5-[[[6,6-(4-苯基丁氧基)己基苄基]氨基]乙酰基]苯甲醛0.71g,收率71%,该产物为黄色油状物.

5.       5-羟基-α’-[[[-(4-苯基丁氧基)己基]氨基]甲基]-1,3-苯基二甲醇(沙美特罗)的合成

在反应瓶中加入上步产物2-羟基-5-[[[6,6-(4-苯基丁氧基)己基苄基]氨基]乙酰基]苯甲醛0.4g(0.8mmol)和甲醇10ml,冷至0ºC,搅拌下加入NaBH4 90mg(24mmol)(加时应小心慢慢加入),加毕,将混合物于室温搅拌反应36h.反应毕,反应混合物用3mol/L盐酸(约5ml)酸化,减压蒸除溶剂,水相用10%Na2CO3水溶液调至pH8,用乙酸乙酯(100ml×3)提取,提取液用水洗,无水Na2SO4干燥,过滤,滤液减压浓缩,剩余油状物用甲醇10ml稀释加至反应瓶中,再加入催化剂10%Pd/C 80mg,常温常压通H2反应10h.反应毕,过滤回收催化剂,滤液除溶剂成琥珀色糖浆状物,加冷乙酸乙酯冷却析晶,得白色粉状沙美特罗5-羟基-α’-[[[-(4-苯基丁氧基)己基]氨基]甲基]-1,3-苯基二甲醇(沙美特罗)0.21g,收率62%,mp75~76ºC.

用途

1.支气管扩张药

2.新型选择性长效β2-受体激动剂,产生明显的气管扩张作用.抑制肺肥大细胞释放过敏反应介质作用,可抑制吸入抗原诱发的早期和迟发相反应,降低气道高反应性.用于长期常规治疗哮喘的可逆性呼吸阻塞和慢性支气管炎.

3.本品为沙丁胺醇衍生物,侧链上有10个碳的长链,具有高度亲脂性,油/水分布系数为2300/1,比福莫特罗高20多倍,是一个长效β2受体激动剂,能产生明显的气管扩张作用.用于长期常规治疗哮喘的可逆性呼吸道阻塞和慢性支气管炎.

安全信息

危险运输编码：暂无

危险品标志：暂无

安全标识：暂无

危险标识：暂无

文献

【1】 Merck Index.13th:8416. 【2】 Brogden R N,et al. Drugs,1991,42:895-912. 【3】 罗明生主编.现代临床药物大典.成都:四川科学技术出版社,2001:437-438. 【4】 DE,3414752.1984. 【5】 US,4992474.1991. 【6】 EP,0422889A2.1990. 【7】 Collin D T,et al.J Med Chem,1970.13:674-680. 【8】 WO,9913867.1999. 【9】 Rong Y,et al.Synth Commun,1999,29:2155-2162. 【10】 Bream R N.et al.j Chem Soc Perkin Trans I,2002:2237-2242. 【11】 Bream R N,et al.Org Lett,2002,4:3793-3796. 【12】 Hett R.et al.Tetrahedrom Lett,1994,35:9375-9378. 【13】 Corey E J,et al.J Am Chem Soc,1987,100:5551-5553. 【14】 Goswami J,et al.Tetrahedrom Asymmetry,2001,12:3343-3348. 【15】 Procopiou P A,et al.Terahedrom Asymmetry,2001,12:2005-2008. 【16】 周学良主编.精细化工产品手册:药物.北京:化学工业出版社.

备注

暂无

表征图谱