阿司咪唑 Astemizole

编号系统

CAS号：68844-77-9

MDL号：暂无

EINECS号：272-441-9

RTECS号：DD8968000

BRN号：暂无

PubChem号：暂无

物性数据

1.       性状：白色结晶。

2.       密度（g/mL,25/4℃）：未确定

3.       相对蒸汽密度（g/mL,空气=1）：未确定

4.       熔点（ºC）：172.9

5.       沸点（ºC,常压）：未确定

6.       沸点（ºC,5.2kPa）：未确定

7.       折射率：未确定

8.       闪点（ºC）：未确定

9.       比旋光度（º）：未确定

10.    自燃点或引燃温度（ºC）：未确定

11.    蒸气压（kPa,25ºC）：未确定

12.    饱和蒸气压（kPa,60ºC）：未确定

13.    燃烧热（KJ/mol）：未确定

14.    临界温度（ºC）：未确定

15.    临界压力（KPa）：未确定

16.    油水（辛醇/水）分配系数的对数值：未确定

17.    爆炸上限（%,V/V）：未确定

18.    爆炸下限（%,V/V）：未确定

19.    溶解性：几乎不溶于水。

毒理学数据

急性毒性LD50大鼠(mg/kg):>2560口服。

生态学数据

暂无

分子结构数据

1、   摩尔折射率：133.94

2、   摩尔体积（cm³/mol）：379.8

3、   等张比容（90.2K）：981.0

4、   表面张力（dyne/cm）：44.5

5、   极化率（10^-24cm³）：53.09

计算化学数据

1.疏水参数计算参考值（XlogP）:6

2.氢键供体数量:1

3.氢键受体数量:5

4.可旋转化学键数量:8

5.互变异构体数量:2

6.拓扑分子极性表面积42.3

7.重原子数量:34

8.表面电荷:0

9.复杂度:599

10.同位素原子数量:0

11.确定原子立构中心数量:0

12.不确定原子立构中心数量:0

13.确定化学键立构中心数量:0

14.不确定化学键立构中心数量:0

15.共价键单元数量:1

性质与稳定性

远离氧化物。

贮存方法

存放在密封容器内，并放在阴凉，干燥处。储存的地方必须远离氧化剂。

合成方法

化合物(I)和碘甲烷在乙醇中回流8h，环合得到化合物(Ⅱ)。再水解脱去酯基，得到化合物(Ⅲ)。用对甲氧基苯乙基溴进行N-烷基化，得化合物(Ⅳ)。再用对氟苄基溴烷基化，得阿司咪唑。

1.       1-[(4-氟苯基)甲基]-苯并咪唑-2-(3H)-酮的制备

在反应瓶中加入2-羟基苯并咪唑5.0g(37.3mmol)和NaH 1.6g(53mmol)(NaH含量大约为80%,浸入矿物油中)的DMF 100ml的悬浮液.加毕.在60ºC.(最好有N2保护)搅拌反应1h.再加入4-氟苄基氯(FBC)5.4g(37mmol),加热(60ºC)搅拌反应5.5h.冷却至室温后加入冰水700ml,用二氯甲烷(500ml×2)提取.有机层用食盐水洗.无水Na2SO4干燥.过滤.滤液减压浓缩.剩余物用石油醚析晶.得1-[(4-氟苯基)甲基]-苯并咪唑-2-(3H)-酮固体8.0g,为无色结晶mp178~179ºC,收率88%.

2.       1-[(4-氟苯基)甲基]-2-氯苯并咪唑的制备

在反应瓶中加入1-[(4-氟苯基)甲基]-苯并咪唑-2-(3H)-酮5.0g(20mmol)和POCl3 28ml(300mmol),搅拌加热回流5.5h.蒸除过量的POCl3,往剩余物加入冷水600ml,用稀氨水(即NH4OH)调至碱性,析出沉淀,过滤收集,用石油醚/二氯甲烷(2:1)重结晶,得无色结晶1-[(4-氟苯基)甲基]-2-氯苯并咪唑4.4g,收率84%,mp75~76ºC.

3.       4-[[1-(4-氟苯基)甲基]-1H苯并咪唑-2-基]氨基]-1-哌啶羧酸乙酯的制备

在反应瓶中加入1-[(4-氟苯基)甲基]-2-氯苯并咪唑3.32g(12.7mmol)和4-氨基-1-哌啶羧酸乙酯4.2g(26.4mmol),在氩气保护下搅拌升温至125 ºC,在该温度搅拌反应5h.冷却后加入10%NaOH水溶液60ml ,混合物用二氯甲烷提取,有机层用食盐水洗,无水Na2SO4干燥,过滤,滤液浓缩至干(减压下),剩余固体用闪式(快速)色谱法提纯,以二氯甲烷洗脱(固体粗品也用二氯甲烷调配进柱) ,得到固体用二氯甲烷/二异丙醚(2:1)重结晶,得4[[1-(4-氟苯基)甲基]-1H苯并咪唑-2-基]氨基]-1-哌啶羧酸乙酯无色结晶2.82g,收率56%,mp179~180ºC.

4.       1-[(4-氟苯基)甲基]-4-(4-哌啶基)-1H-苯并咪唑-2-胺二氢溴酸盐的制备

在反应瓶中加入4-[[1-(4-氟苯基)甲基]-1H苯并咪唑-2-基]氨基]-1-哌啶羧酸乙酯2.1g(5.3mmol)和48%氢溴酸130ml,强烈搅拌下加热,搅拌回流1h.真空下蒸除过量的氢溴酸,剩余物用2-丙醇结晶,得1-[(4-氟苯基)甲基]-4-(4-哌啶基)-1H-苯并咪唑-2-胺二氢溴酸盐2.5g,收率95%,mp280 ºC.

5.       阿司咪唑的合成

在反应瓶中加入1-[(4-氟苯基)甲基]-4-(4-哌啶基)-1H-苯并咪唑-2-胺二氢溴酸盐4.86g(10mmol)、NaH1.2g(80%含量#浸入矿物油中)和KI1.7g(10mmol)悬浮于DMF100ml的悬浮液,搅拌升温至70 ºC(在氩气保护下),在该温度下搅拌反应10h,然后加入4-甲氧基苯乙基氯1.71g(10mmol),连续搅拌加热(60~70 ºC)反应2h.冷却后,加入10%NaOH水溶液100ml,产生沉淀,过滤,用二异丙醚重结晶得阿司咪唑2.3g,收率50%,

用途

新H1组胺受体拮抗剂.可选择性作用于组胺Hl受体,结合力强于常规抗组胺药,且持续时间长.适用于慢性荨麻疹、枯草热、季节性过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、过敏性哮喘等的治疗.

本品属新型组胺Hl受体拮抗剂,可选择性作用组胺Hl受体,结合力强于常规抗组胺药,且持续时间长,但睡意镇静作用弱.用于慢性荨麻疹、枯草热、季节性过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、过敏性哮喘等的治疗.

安全信息

危险运输编码：暂无

危险品标志：有害

安全标识：S26 S36

危险标识：R36/37/38

文献

【1】 Merck Index.13th:861. 【2】 罗明生主编.现代临床药物大典.成都:四川科学技术出版社,2001:921. 【3】 Janssens F,et al.J Med Chem,1985,28:1925-1943. 【4】 Crank G,et al.Aust J Chem,1982,35:775. 【5】 Iemura R,et al.J Med Chem,1986,29:1178. 【6】 ES,534276.1985.(CA,1986,105:18548b.) 【7】 US,4219559.1980. 【8】 EP,5318.1979. 【9】 ES,544320.1986.(CA,1987,106:84601q.) 【10】 Gomez-Parra V,et al.Monatsh Chem,1985,116:639. 【11】 Anaya de Parrodi C,et al.Aynet Commun,1996,26:3323-3329. 【12】 Richards D M,et al.Anal Profilen Drug Subs,1991,20:173-208.

备注

暂无

表征图谱