司氟沙星 Sparfloxacin

编号系统

CAS号：110871-86-8

MDL号：MFCD00869619

EINECS号：暂无

RTECS号：VB1986500

BRN号：9170271

PubChem号：24880518

物性数据

1.      性状：浅黄色粉末

2.      密度（g/mL,25℃）：未确定

3.      相对蒸汽密度（g/mL,空气=1）：未确定

4.      熔点（ºC）：266~269

5.      沸点（ºC,常压）：未确定

6.      沸点（ºC，37mmHg）：未确定

7.      折射率(n20/D)：未确定

8.      闪点（ºC）：未确定

9.      比旋光度（º）：未确定

10.   自燃点或引燃温度（ºC）：未确定

11.   蒸气压（mmHg,20ºC）：未确定

12.   饱和蒸气压（kPa,25ºC）：未确定

13.   燃烧热（KJ/mol）：未确定

14.   临界温度（ºC）：未确定

15.   临界压力（KPa）：未确定

16.   油水（辛醇/水）分配系数的对数值：未确定

17.   爆炸上限（%,V/V）：未确定

18.   爆炸下限（%,V/V）：未确定

19.   溶解性：未确定

毒理学数据

暂无

生态学数据

暂无

分子结构数据

1、摩尔折射率：96.9

2、摩尔体积（cm³/mol）：273.2

3、等张比容（90.2K）：761.1

4、表面张力（dyne/cm）：60.2

5、介电常数：无可用的

6、极化率（10^-24cm³）：38.41

7、单一同位素质量：392.165997 Da

8、标称质量：392 Da

9、平均质量：392.3998 Da

计算化学数据

1.疏水参数计算参考值（XlogP）:0.1

2.氢键供体数量:3

3.氢键受体数量:9

4.可旋转化学键数量:3

5.互变异构体数量:3

6.拓扑分子极性表面积98.9

7.重原子数量:28

8.表面电荷:0

9.复杂度:691

10.同位素原子数量:0

11.确定原子立构中心数量:2

12.不确定原子立构中心数量:0

13.确定化学键立构中心数量:0

14.不确定化学键立构中心数量:0

15.共价键单元数量:1

性质与稳定性

常温常压下稳定，避免与强氧化剂接触。

 

贮存方法

密封储存，储存于阴凉、干燥的库房。

合成方法

1. 2，3，4，5-四氟苯甲酸溶于1，2-二氯乙烷，在60℃滴加发烟硝酸和浓硫酸(1：1，体积比)的混合液，在70℃反应后放置过夜。将反应液倾入水中，静置分层。水层用二氯乙烷提取，提取液浓缩，残液用四氢呋喃重结晶，得硝化产物(I)，收率60%。
该硝化产物和氯化亚砜及数滴二甲基甲酰胺一起，回流至固体全溶。蒸出未反应的氯化亚砜，残液溶于甲苯，在-5-0℃下加到镁条和无水乙醇、四氯化碳、丙二酸二乙酯及甲苯的混合液中，反应后室温过夜。倾人冰水和浓盐酸的混合液，静置分层。水层用甲苯提取。提取液用饱和盐水洗，干燥，减压浓缩。往残液中加入水和浓硫酸，回流，冷却。用二氯甲烷提取，提取液用饱和盐水洗，干燥，浓缩得酯化产物(Ⅱ)，收率90%。
酯化产物(1I)、原甲酸三乙酯和醋酐，一起回流，减压浓缩得缩合产物 (Ⅲ)，收率95%。
将(Ⅲ)、乙醇和环丙胺，一起回流。回收乙醇，再加入二甲基甲酰胺和无水碳酸钠，90℃反应。冷却，过滤，得环合产物(Ⅳ)，收率71%。
铁粉、水和浓盐酸回流，冷至85℃滴加环合产物(Ⅳ)的乙醇溶液，回流。热滤，用乙醇洗铁泥。滤液和洗液合并，蒸出乙醇。冷却，过滤，乙醇重结晶，得还原产物(V)，收率74.8%。
还原产物(V)在6mol/L盐酸中回流，冷至室温用20%氢氧化钠调至中性。冷却，过滤，水洗，用乙醇重结晶，得水解产物(Ⅵ)，收率95%。
水解产物(Ⅵ)、醋酐和醋酸混合，加数滴浓硫酸，回流。减压浓缩后水洗，用氯仿重结晶，得酰化产物(Ⅶ)，收率90%。酰化产物(Ⅶ)、顺2，6-二甲基哌嗪和吡啶，一起回流。浓缩至干后水洗，乙醇重结晶，得缩合产物(Ⅷ)，收率84%。
缩合产物(Ⅷ)和5%氢氧化钠于110℃下反应。用水稀释，稀盐酸调至Ph=9。过滤，用氨水重结晶，得司氟沙星，收率91％，熔点267～270℃(分解)。

2. 2，3，4，5-四氟-6-硝基苯甲酸的制备

在反应瓶中加入2，3，4，5-四氟苯甲酸50g（0.258mol）和二氯乙烷200ml，搅拌加热至60 ºC，滴加发烟硝酸50ml与浓H2SO450ml混合液，加毕，于70 ºC搅拌反应5.5h（TLC跟踪）。放置过夜。将反应混合物倒入冰水中，静置分层，水层用1，2-二氯乙烷（20ml×3）提取，合并有机层，减压蒸除二氯乙烷（回收），剩余物用THF重结晶得淡黄色粉末2，3，4，5-四氟-6-硝基苯甲酸37.0g，收率60%，mp135~136 ºC。

3. 2，3，4，5-四氟-6-硝基苯甲酰乙酸乙酯的制备

在反应瓶中加入2，3，4，5-四氟-6-硝基苯甲酸64.2g（0.27mol）、氯化亚砜29ml（0.4mol），搅拌，加入5滴DMF，加热回流直至固体全部溶解，蒸馏回收未反应的氯化亚砜，剩余物为68.6g，收率98.7%。

在干燥的反应瓶中加入无水乙醇25ml、四氯化碳2ml和干燥镁条6.8g（0.28mol），搅拌，当反应开始时加入丙二酸二乙酯43.2g（0.27mol）与无水乙醇25ml、甲苯100ml的混合液，然后在50~60 ºC反应直至完全，将反应液冷至-5~0 ºC。加入剩余物与甲苯20ml的混合液。加毕，在-5~0 ºC搅拌1h。置于室温过夜。将反应液倒入冰水100ml及浓盐酸10ml混合液中，静置分层。水层用甲苯（40ml×2）提取，合并甲苯层，饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液减压回收甲苯#得二酯化合物。向其中加水100ml及浓H2SO40.2ml，搅拌回流5h。冷却。用二氯甲烷（3ml×3），提取，合并提取液，饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液蒸除二氯甲烷，得黑色油状物2，3，4，5-四氟-6-硝基苯甲酰乙酸乙酯74.0g，收率90%，直接用于下步反应，不需进一步纯化。

4. a-（2，3，4，5-四氟-6-硝基苯甲酰）-β-乙氧基丙烯酸乙酯的制备

将2，3，4，5-四氟-6-硝基苯甲酰乙酸乙酯35g（0.113mol）、原甲酸三乙酯29ml（0.174mol）和乙酸酐250ml加到反应瓶中，搅拌回流3h。减压浓缩得a-（2，3，4，5-四氟-6-硝基苯甲酰）-β-乙氧基丙烯酸乙酯39.2g，收率95.0%。

5. 1-环丙基-6，7，8-环丙基-三氟-1，4-二氢-5-硝基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯的制备

在反应瓶中加入39.0g（0.107mol）、乙醇100ml、环丙胺6.2g（0.109mol），搅拌回流（TLC跟踪），3h反应完毕，蒸除乙醇，得剩余物，不经纯化，直接向其中加入DMF200ml、无水Na2CO328.4g（0.268mol）于90 ºC搅拌反应3h（用TLC跟踪，一般3h反应毕），冷却，过滤，得27.1g，收率71%，mp263~265 ºC。

6. 5-氨基-1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯

在反应瓶中加入水200ml、铁粉86.1g（1.54mol），搅拌下滴加浓盐酸15ml，加热回流15min，冷至85 ºC，滴加1-环丙基-6，7，8-环丙基-三氟-1，4-二氢-5-硝基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯的乙醇溶液【21.9g（61.5mmol）1-环丙基-6，7，8-环丙基-三氟-1，4-二氢-5-硝基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯溶于500ml乙醇】，搅拌回流6h（TLC跟踪）。热过滤，铁泥用乙醇（20ml×3）洗。合并洗液和滤液，浓缩回收乙醇，冷却#过滤，固体

用乙醇重结晶，得5-氨基-1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯15.0g，收率74.8%，mp218.5~220.5 ºC。

7. 5-氨基-1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸的制备

在反应瓶中加入5-氨基-1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯19.7g（60.4mol）和6mol/L盐酸100ml，搅拌回流2h（TLC跟踪）。冷至温，用20%NaOH溶液调至pH中性，冷却，过滤，滤饼用水洗，乙醇重结晶得5-氨基-1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸17.1g，收率95%，mp274.5~276 ºC。

8. 5-乙酰氨基-1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸的制备

在反应瓶中加入5-氨基-1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸10g（33.6mmol）、乙酸酐20g（196mmol）、乙酸200ml，加5滴浓H2SO4，搅拌下回流1.5h（TLC跟踪）。减压浓缩，剩余物用水洗，氯仿重结晶，得5-乙酰氨基-1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸10.3g，收率90.0%，mp247~248 ºC（文献【12】报道mp247~248 ºC）。

9. 5-乙酰氨基-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-7-（顺-3，5-二甲基-1-哌嗪基）-4-氧代喹啉-3-羧酸的制备

在反应瓶中加入5-乙酰氨基-1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸3.0g（8.82mmol）、顺-2，6-二甲基哌嗪1.3g（11.4mmol）和吡啶20ml，搅拌回流2h（TLC跟踪）。浓缩至干，剩余物用水洗，乙醇重结晶，得5-乙酰氨基-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-7-（顺-3，5-二甲基-1-哌嗪基）-4-氧代喹啉-3-羧酸3.3g，收率84%，mp262~265 ºC（分解）。【文献【12】报道mp262~266ºC（分解）】。

10. 司氟沙星的合成

在反应瓶中加入5-乙酰氨基-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-7-（顺-3，5-二甲基-1-哌嗪基）-4-氧代喹啉-3-羧酸1.8g（4.14mmol）和5%NaOH溶液10ml，于110 ºC搅拌反应1h。用水稀释，用稀盐酸调至Ph9，过滤，用氨水重结晶，得司氟沙星1.5g，收率91%，mp267~270 ºC（分解）【文献【12】报道mp266~269 ºC（分解）】。

用途

1.对G^-菌活性相同或略逊于环丙沙星，但对G⁺菌、厌氧菌、衣原体、支原体的活性均优于后者。适用于G^-菌和G⁺菌、厌氧菌及支原体、衣原体等敏感菌引起的感染的治疗。另外，在治疗结核病方面可能具有良好的前景。

安全信息

危险运输编码：暂无

危险品标志：刺激

安全标识：S26 S36

危险标识：R36/37/38

文献

【1】 Merck Index.13th:8808. 【2】 罗明生主编.代临床药物大典. 成都:川科学技术出版社,2001:111-112. 【3】 许铁男等. 国外医药: 合成药、生化药、制剂分册,1994,15:366. 【4】 Josef F et al.Drugs,1993,45(Suppl.3):152. 【5】 Nakata K,et al. al.Antimicrob Agents Chemother,1992,36:188. 【6】 Sunandra R N,et al.J Med Chem,1988,31:503. 【7】 John M D,et al.J Med Chem,1991,34:1142. 【8】 EP,0172651.1985. 【9】 EP,221643.1986. 【10】 Jun-ichi M,et al.J Med Chem,1988,31:503. 【11】 Hauser C R.J Am Chem Soc,1946,68:1386. 【12】 Miyamoto T,et al.J Med Chem,1990,33:1645. 【13】 日本公开特许86-65882. 【14】 申永存等. 中国医药工业杂志,1997,28:151-153. 【15】 EP,221463.1987. 【16】 US,4795751.1989. 【17】 Nakamura S,et al.Antimicrob Ag Chemother,1989,33:1167. 【18】 Kojima T,et al.Antimicrob Ag Chemother,1980,25:1167.

备注

暂无

表征图谱