利培酮 Risperidone

编号系统

CAS号：106266-06-2

MDL号：MFCD00274576

EINECS号：暂无

RTECS号：UV1164800

BRN号：暂无

PubChem号：暂无

物性数据

1.      性状：粉末

2.      密度（g/mL,25℃）：未确定

3.      相对蒸汽密度（g/mL,空气=1）：未确定

4.      熔点（ºC）：170

5.      沸点（ºC,常压）：未确定

6.      沸点（ºC，48mmHg）：未确定

7.      折射率(n20/D)：未确定

8.      闪点（ºC）：未确定

9.      比旋光度（º）：未确定

10.   自燃点或引燃温度（ºC）：未确定

11.   蒸气压（mmHg,20ºC）：未确定

12.   饱和蒸气压（kPa,25ºC）：未确定

13.   燃烧热（KJ/mol）：未确定

14.   临界温度（ºC）：未确定

15.   临界压力（KPa）：未确定

16.   油水（辛醇/水）分配系数的对数值：未确定

17.   爆炸上限（%,V/V）：未确定

18.   爆炸下限（%,V/V）：未确定

19.   溶解性：未确定

毒理学数据

1、急性毒性：雄小鼠经静脉LD50：29.7mg/kg;雌小鼠经静脉LD50：26.9mg/kg;雄大鼠经静脉LD50：34.3mg/kg;雌大鼠经静脉LD50：35.4mg/kg;雄狗经静脉LD50：14.1mg/kg;雌狗经静脉LD50：18.3mg/kg;雄小鼠经口LD50：82.1mg/kg;雌小鼠经口LD50：63.1mg/kg;雄大鼠经口LD50：113mg/kg;雌大鼠经口LD50：56.6mg/kg;雄狗经口LD50：18.3mg/kg;雌狗经口LD50：18.3mg/kg

生态学数据

暂无

分子结构数据

1、摩尔折射率：111.74

2、摩尔体积（cm³/mol）：296.8

3、等张比容（90.2K）：793.6

4、表面张力（dyne/cm）：51.1

5、介电常数：无可用的

6、极化率（10^-24cm³）：44.3

7、单一同位素质量：410.211804 Da

8、标称质量：410 Da

9、平均质量：410.4845 Da

计算化学数据

1.疏水参数计算参考值（XlogP）:2.7

2.氢键供体数量:0

3.氢键受体数量:6

4.可旋转化学键数量:4

5.互变异构体数量:无

6.拓扑分子极性表面积61.9

7.重原子数量:30

8.表面电荷:0

9.复杂度:731

10.同位素原子数量:0

11.确定原子立构中心数量:0

12.不确定原子立构中心数量:0

13.确定化学键立构中心数量:0

14.不确定化学键立构中心数量:0

15.共价键单元数量:1

性质与稳定性

常温常压下稳定,避免与强氧化剂接触. 

贮存方法

密封储存,储存于阴凉、干燥的库房.

合成方法

1. 4-甲酰氯-1-乙酰基哌啶和间二氟苯在三氯化铝催化下,进行酰化,再用盐酸水解脱去哌啶环上的乙酰基,和羟胺反应后再碱催化环合,得到苯并异噁唑衍生物.4.4份该异噁唑衍生物、5.3份3-氯乙基-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-α]嘧啶-4-酮盐酸盐、8份碳酸钠和0.1份碘化钾,在二甲基甲酰胺中,于85-90℃加热,得利培酮,收率46%.

2. 1-乙氧甲酰基-4-哌啶甲酸的制备

在反应瓶中加入4-哌啶甲酸12.9g(0.1mol)、水90ml和Na2CO310.6g(0.1mol),搅拌溶解,再加入THF90ml和氯甲酸乙酯10.8g(0.1mol)混合液,于室温下搅拌反应2h.减压蒸除溶剂,加入水150ml,用浓盐酸调节pH2至2,用二氯甲烷(100ml×3)提取,无水Na2SO4干燥,过滤,滤液减压蒸除溶剂,剩余物加石油醚20ml, 搅拌析晶,抽滤,干燥,得白色固体18.4g,收率91.5%,mp68.5~69.8 ºC.

3. 1-乙氧甲酰基-4-哌啶甲酰氯的制备

在反应瓶中加入上步制备的化合物18.4g(0.092mol)和二氯亚砜19.5g(31.94g,0.268mol),室温下搅拌反应6h. 减压蒸除过量的二氯亚砜,得色油状物1-乙氧甲酰基-4-哌啶甲酰氯20.0g, 收率99.3%.

4. 2,4-二氟苯基-(1-乙氧甲酰基-4-哌啶基)甲酮的制备

在反应瓶中加入无水三氯化铝12.1g(0.091mol) 和上步制备的化合物1-乙氧甲酰基-4-哌啶甲酰氯20.0g(0.091mol),搅拌均匀后,慢慢滴加1,3-二氟苯36g(0.365mol),滴毕,加热回流反应2h.冷至室温,减压蒸除1.3-二氟苯,缓慢倒入200g冰水中,二氯甲烷(200×3)提取,并有机层,无水NaSO4干燥.过滤,滤液减压蒸出二氯甲烷,剩余物干燥,得浅黄色油状物2,4-二氟苯基-(1-乙氧甲酰基-4-哌啶基)甲酮19.6g,收率72.5%.

5. 2,4-二氟苯基-(4-哌啶基)甲酮盐酸盐的制备

在反应瓶中加入上步制备的化合物2,4-二氟苯基-(1-乙氧甲酰基-4-哌啶基)甲酮19.6g(0.066mol)和浓盐酸70ml,搅拌回流反应15h.冷却至室温,用二氯甲烷(300ml×3)洗涤反应液.分出水层,减压蒸出水,加入异丙醇30ml,搅拌后过滤,滤饼干燥,得白色固体2,4-二氟苯基-(4-哌啶基)甲酮盐酸盐13.2g,收率76.5%,mp204.5~206.3 ºC.

6. 2,4-二氟苯基-(4-哌啶基)甲酮肟的制备

在反应瓶中加入上步制备的化合物2,4-二氟苯基-(4-哌啶基)甲酮盐酸盐13.2g(0.050mol)、盐酸羟胺10.5g(0.151mol)和95%(积分数)乙醇100ml搅拌下加入三乙胺13.9g(0.1mol),加热至回流,搅拌回流反应3h. 反应毕,冷至室温,析出固体,抽滤,滤饼干燥,得白色固体2,4-二氟苯基-(4-哌啶基)甲酮肟11.4g,收率82.4%,mp256.8~258.4 ºC(分解).

7. 6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异唑盐酸盐的制备

在反应瓶中加入KOH11.5g(0.206mol)和水35ml,搅拌溶解,再加入乙醇40ml和上步制备的化合物2,4-二氟苯基-(4-哌啶基)甲酮肟11.4g(0.041mol),搅拌回流反应4h.冷却至室温,减压蒸除溶剂,剩余物加水120ml,用甲苯(800ml×3)提取,合并提取液,水洗涤,无水Na2SO4干燥,过滤,滤液减压蒸除甲苯,剩余物干燥,得灰白色固体8.7g.将其用正己烷重结晶,得白色固体7.6g,收率84.2%.将其用甲醇76ml溶解,搅拌下滴加饱和氯化氢的甲醇溶液,滴至pH3,析出白色固体,过滤,得白色固体6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异唑盐酸盐7.7g,收率73.2%,mp1686~170.4 ºC.

8. 3-[2-[4-(6-氟-1,2-苯并异唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]-6,7,8,9-四氢-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(利培酮) 的合成

在反应瓶中加入上步制备的化合物6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异唑盐酸盐7.7g(0.030mol)、碘化钾1.2g(0.007mol)、无水Na2CO3 12.7g(0.120mol)、3-(2-氯乙基)-6,7,8,9-四氢-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮6.8g(0.030mol)和DMF130ml,搅拌加热至90 ºC,在该温度下保温搅拌反应10h. 冷却至室温#倒入350ml冰水中,静置,抽滤,滤饼用水洗涤,抽干,干燥,得浅黄色固体10g,将其用乙醇/水重结晶,得白色固体3-[2-[4-(6-氟-1,2-苯并异唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]-6,7,8,9-四氢-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(利培酮)8.6g,收率69.9%,mp168.7~170.3 ºC.

用途

有5HT2受体和D2受体的拮抗作用.用于急慢性精神分裂症.

本品是一种苯并异唑的哌啶)嘧啶衍生物,为抗精神病药物.利培酮通过拮抗多巴胺D2和5-HT2受体而治疗精神分裂症.它对D2、5-HT2、肾上腺素-a1和肾上腺素-a2以及组胺H1受体具有高亲和力(Ki值为0.12~7.3nmol/L),对5-HT1A、5-HT1C和5-HT1D受体具有中低等亲和力(Ki值为47~253nmol/L),对D1受体和氟哌啶醇敏感性δ受体具有弱亲和力(Ki值为620~800nmol/L),对胆碱能毒蕈碱受体、β1和β2受体无亲和力.临床上本品被广泛用于治疗各型精神分裂症,疗效优于传统抗精神病药,对阳性症状和阴性症状都有效,而且患者锥体外系副作用(EPS)发生率低于传统抗精神病药,患者对该药的耐受性及依从性均较好.本品口服
吸收良好,且不受食物影响.

安全信息

危险运输编码：UN 2811 6.1/PG 3

危险品标志：有毒

安全标识：S28 S36 S45

危险标识：R25

文献

【1】 Merck Index.13th:8316. 【2】 Janssen P A J,et al.J Pharmacol Exp Ther,1988,244:685. 【3】 Leysen J E,et al.J Pharmacol Exp Ther,1988,247:661. 【4】 Gelders Y G,et al.Pharmacopsychiatry,1990,23:206. 【5】 Livingston M G,et al.Lancet,1994,343:457-460. 【6】 Grant S,et al,Drugs,1994,48:253-273. 【7】 Green B,Curr Med Res Opin,2000,16:57-65. 【8】 罗明生主编.现代临床药物大典.成都:四川科学技术出版社,2001:283. 【9】 张继志.国外医学:精神病学分册,1995,22:137-139. 【10】 赵利国.中国疗养医学,2001,10:21-21. 【11】 EP,196132.1986. 【12】 US,4804663.1989. 【13】 伟澄主编.高等药物化学选论.北京:化学工业出版社,2006：409. 【14】 Strupczewski J T,et al.J Med Chem,1985,28:761-769. 【15】 ES,2050069.1994. 【16】 Hermecz I,et al,Synthesis,1984(2),:152-158. 【17】 US,4219649.1980. 【18】 WO,200185731.2001. 【19】 陆学华等.中国药物化学杂志,2007,17:89-91.

备注

暂无

表征图谱