克拉屈滨 Cladribine

编号系统

CAS号：4291-63-8

MDL号：MFCD00153939

EINECS号：暂无

RTECS号：AU7357560

BRN号：暂无

PubChem号：24892693

物性数据

1.       性状：固化后变为棕色.再固化，变为棕色.

2.       密度（g/mL,）：不确定

3.       相对蒸汽密度（g/mL,空气=1）：不确定

4.       熔点（ºC）：220

5.       沸点（ºC,常压）：不确定

6.       沸点（ºC,5mmHg）：不确定

7.       折射率：不确定

8.       闪点（ºC）：不确定

9.       比旋光度（º, C=0.8,水）：不确定

10.    自燃点或引燃温度（ºC）：不确定

11.    蒸气压（kPa,25ºC）：不确定

12.    饱和蒸气压（kPa,60ºC）：不确定

13.    燃烧热（KJ/mol）：不确定

14.    临界温度（ºC）：不确定

15.    临界压力（KPa）：不确定

16.    油水（辛醇/水）分配系数的对数值：不确定

17.    爆炸上限（%,V/V）：不确定

18.    爆炸下限（%,V/V）：不确定

19.    溶解性：不确定

毒理学数据

1、急性毒性：人体静脉TDLo：700 ug/kg/7D-C；小鼠静脉LD50： 150 mg/kg

生态学数据

通常对水是不危害的，若无政府许可，勿将材料排入周围环境

分子结构数据

1、   摩尔折射率：63.70

2、   摩尔体积（cm³/mol）：140.1

3、   等张比容（90.2K）：435.9

4、   表面张力（dyne/cm）：93.5

5、   极化率（10^-24cm³）：25.25

计算化学数据

1.疏水参数计算参考值（XlogP）:无

2.氢键供体数量:3

3.氢键受体数量:7

4.可旋转化学键数量:2

5.互变异构体数量:3

6.拓扑分子极性表面积119

7.重原子数量:19

8.表面电荷:0

9.复杂度:338

10.同位素原子数量:0

11.确定原子立构中心数量:3

12.不确定原子立构中心数量:0

13.确定化学键立构中心数量:0

14.不确定化学键立构中心数量:0

15.共价键单元数量:1

性质与稳定性

常温常压下稳定，从水中结晶，在210～215℃软化，固化后变为棕色；从乙醇中结晶，熔点22023(软化)，再固化，变为棕色，在＜300℃不再熔化。[α]_D²³-18.8°(C=1，二甲基甲酰胺)。UV最大吸收(0.1mol/L氢氧化钠)：265nm：(0．1mol/L盐酸)：265nm。

贮存方法

避光，通风干燥处，密封保存

合成方法

1.      2,6-二氯嘌呤(I)(0.95g,5mmo1)和氢化钠(50%分散油,0.25g,5.2mmo1)悬浮于35ml无水乙腈，在室温及氮气保护下搅拌30min。在搅拌下20min内分批加入1-氯-2-去氧-3,5-二-O-对甲苯甲酰基-α-D-赤式-呋喃戊糖(Ⅱ)(1.95g,5mmo1)。加毕，再搅拌15h。滤去少量不溶物，滤液浓缩。剩余的油状物经硅胶柱层析，用甲苯-丙酮(9：1,体积比)洗脱。得到的固体再用乙醇结晶，得1.60g化合物(Ⅲ),收率59%,熔点159-162℃。
化合物(Ⅲ)(2.50g,4.6mmo1)溶于60ml饱和氨的甲醇溶液(0℃饱和),在100℃搅拌5h。蒸发至干,剩余物经硅胶柱层析,用氯仿-甲醇(8：2,体积比)洗脱。再乙醇结晶,得0.87g克拉屈滨,收率71%,熔点220℃(软化)。

2.       1-甲氧基-2-脱氧-3,5-二-O-对甲苯甲酰基-α,β-D-呋喃型核糖的制备

在反应瓶中加入甲醇120ml和2-脱氧核糖10g(74.5mmol),搅拌溶解,加入1%氯化氢甲醇溶液20ml, 室温搅拌25min,用固体NaHCO3 2.5g调至pH7,过滤,滤液减压蒸除甲醇,加入吡啶(50ml×3),浓缩至浆状再溶于吡啶60ml中.搅拌,冷至0 ºC滴加对甲苯甲酰氯22ml(160mmol),滴毕,室温搅拌反应过夜.加入冰水150ml,用二氯甲烷(50ml×3)提取,合并有机层,依次用饱和NaHCO3溶液和2mol/L盐酸洗,无水硫酸镁干燥过夜,过滤,滤液浓缩,剩余物热溶于甲醇60ml,加入柱色谱分离得的洗脱组分(流出液)浓缩,冷却,析晶,过滤,干燥得白色粉末1-甲氧基-2-脱氧-3,5-二-O-对甲苯甲酰基-α,β-D-呋喃型核糖18.8g,收率65.6%.

3.       1-氯-2-脱氧-3,5-二-O-对甲苯甲酰基-α- D-顺-呋喃核糖的制备

在反应瓶中加入1-甲氧基-2-脱氧-3,5-二-O-对甲苯甲酰基-α,β-D-呋喃型核糖5g(13mmol)和乙酸16ml,搅拌下滴入饱和氯化氢乙酸溶液25ml和乙酰氯2ml,不再出现白色固体后停止搅拌,加入1.5倍体积的无水乙醚, 搅拌1~2h.过滤,得白色粉末3.56g,收率70.4%,mp114~118 ºC,(文献[9]报道收率58%,mp108~111 ºC)

4.       2-氯-6-氨基嘌呤的制备

在反应瓶中加入甲酰胺100ml和10g(72.5mmol),搅拌下通入氨气,缓慢升温至100 ºC反应6h.放冷,过滤,滤饼用甲酰胺洗涤(甲酰胺母液可套用)后投入到1mol/LNaOH水溶液200ml中,搅拌10min,过滤,滤饼用1mol/LNaOH溶液洗,合并滤液和洗液,用乙酸调至pH中性,析出固体,过滤,滤饼用水洗,干燥得黄色粉末2-氯-6-氨基嘌呤7.6g,收率84.7%,直接用于下步反应.

5.       2-氯-2’-脱氧-3’ ,5’ -二-O-对甲苯甲酰基腺嘌呤的制备

在反应瓶中加入甲醇300ml和甲醇钠7.2g(133mmol),搅拌溶解,再加入2-氯-6-氨基嘌呤22.5g(133mmol) 的甲醇260ml溶液,室温搅拌反应20min.蒸除甲醇,加入丙酮350ml,浓缩至干,残余浆状物溶于丙酮1300ml,N2保护下加入1-氯-2-脱氧-3,5-二-O-对甲苯甲酰基-α- D-顺-呋喃核糖22.9g(58.9mmol),搅拌反应(室温下)大约2h, TLC跟踪反应至1-氯-2-脱氧-3,5-二-O-对甲苯甲酰基-α- D-顺-呋喃核糖消失.过滤,滤液浓缩,剩余物用乙醇重结晶,得白色粉末20.9g收率69.1%,mp184~188 ºC,(文献[8]报道收率60.2%,mp192~194 ºC)

6.       克拉屈滨的合成

在反应瓶中加入甲醇75ml甲醇钠0.44g(8.1mmol),搅拌下加入白色粉末1g(1.9mmol)室温搅拌1.5h.用乙酸调至pH中性,过滤,滤液进行浓缩,用正己烷搅拌捣碎研磨(正己烷用量4~5ml),倾去上层清液,剩余物用95%乙醇8ml重结晶, 得白色粉末克拉屈滨0.37g,收率66.7%,mp208~212ºC,(文献[6] 报道收率62%,文献[8]报道mp210~214 ºC).

用途

为耐腺苷脱氨酶的脱氧腺苷类似物。用于活动性毛细胞白血病。

本品为耐腺苷脱氨酶的脱氧腺苷类似物,为核苷类抗白血病药.用于治疗毛细胞白血病(HCL)和Walden-Stram,巨球蛋白血病,效果显著,作为2'-脱氧核苷类代表性药物已列为一线药.

安全信息

危险运输编码：暂无

危险品标志：有毒

安全标识：S22 S26 S36 S45

危险标识：R23/24/25 R36/37/38

文献

【1】 Merck Index.13th:2360. 【2】 禹茂章,佘德一.国外药品商品名辞典.北京:中国医药科技出版社,1995:464. 【3】 柯乾坤,李科,吴飞.解放军药学学报,2003,19(2):132-135. 【4】 Ikehara M,et al.J Am Chem Soc,1963,85:2344-2345. 【5】 Ikehara M,et al.J Am Chem Soc.1965,87:606-610. 【6】 Christensen L F,et al.J Med Chem,1972,15:735-739. 【7】 Kazimierczuk Z,et al. .J Am Chem Soc,1984,106:6379-6382. 【8】 US,2002052491.2002. 【9】 Rolland V,et al.Synth Commun,1997,27:3505-3511. 【10】 陈莉莉,岑均达.中国医药工业杂志,2005,36:387-389. 【11】 罗明生主编.现代临床药物大典.成都:四川科学技术出版社,2001:950,955.

备注

暂无

表征图谱